广告

单独使用6-硫鸟嘌呤将预适应和体内化学结合相结合,可实现HPRT缺陷型骨髓对正常造血的高效重建

发布时间:2011年10月13日DOI://doi.org/10.1016/j.exphem.2011.09.009
      嘌呤类似物(例如6-硫鸟​​嘌呤(6TG))转化为骨髓毒性 黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)的核苷酸。这边有 开发了一种新颖高效的策略,将6TG作为单一试剂 缺乏HPRT的造血干的条件调节和体内化学选择 unibet。首先比较了6TG骨髓毒性的剂量反应和时间过程 在HPRT野生型小鼠和HPRT缺陷型转基因小鼠中的表达。剂量和时间表参数 被优化以采用6TG进行骨髓抑制性调理,随后 通过HPRT缺陷型转基因供体骨髓(BM)的体内化学选择 进入同源HPRT野生型受体。在适当剂量下,6TG诱导选择性 野生型HPRT对骨髓毒性没有对造血外组织的任何不良影响 小鼠,而缺乏HPRT活性的造血干unibet具有高度抗性 使其具有unibet毒性作用。结合6TG调理和移植后化学选择 始终达到〜95%的HPRT缺陷供体BM植入,总体低 毒性。实现了免疫表型正常BM的长期重建 在主要和次要收件人中。我们的结果提供了概念证明 单剂6TG可用于两种骨髓抑制性调理,而无需 辐射和HPRT缺陷供体unibet的体内化学选择。我们的结果 表明通过在之前(作为调理)应用6TG的骨髓抑制作用 以及移植后(如化学选择),HPRT缺陷型的高效移植 可以造血干unibet。
      要完整阅读本文,您需要付款
      订阅 实验血液学
      已经是印刷订户? 声明在线访问
      已经是在线订户? 登入

      参考文献

        • 比菲·A
        • 切萨尼M.
        基因治疗中的人类造血干unibet:临床前和临床问题。
        Curr基因疗法。 2008; 8: 135-146
        • 人员D.A.
        • 年会A.W.
        在体内选择以改善造血系统疾病的基因治疗。
        Curr Opin Mol Ther。 2002; 4: 491-498
        • 威廉姆斯D.A.
        • 谢K.
        • DeSilva A.
        • Mulligan R.C.
        通过产生抗甲氨蝶呤的骨髓来保护骨髓移植受体免受致命剂量的甲氨蝶呤的伤害。
        J Exp Med。 1987; 166: 210-218
        • 米奇·G·H
        • Aksentijevich I.
        • Schoenlein P.V.
        • 等。
        从表达人MDR1基因的转基因小鼠中移植骨髓unibet可长期保护小鼠免受化学疗法的骨髓抑制作用。
        血液。 1992; 79: 1087-1093
        • 索伦蒂诺B.P.
        • 布兰特·S·J。
        • Bodine D.
        • 等。
        逆转录病毒转移人MDR1后体内的耐药骨髓unibet的选择。
        科学。 1992; 257: 99-103
        • Zaboikin M.
        • Srinivasakumar N.
        • 舒宁F.
        具有耐药基因的基因治疗。
        癌症基因疗法。 2006; 13: 335-345
        • 南门T.
        • 费尔拜恩L.J.
        造血unibet中药物敏感性的遗传操作。
        专家Rev Mol Med。 2004; 6: 1-24
        • Milsom M.D.
        • 威廉姆斯D.A.
        生死:通过MGMT介导的化学保护作用对基因修饰的造血干unibet进行体内选择。
        DNA修复(Amst)。 2007; 6: 1210-1221
        • 内夫T.
        • 胡子公元前
        • Kiem H.P.
        优胜劣汰:在体内选择和干unibet基因治疗中。
        血液。 2006; 107: 1751-1760
        • Schambach A.
        • 鲍姆C.
        在造血unibet中表达O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶的载体设计。
        DNA修复(Amst)。 2007; 6: 1187-1196
        • 奥布雷希特J.
        • 戈德
        • Schiestl R.H.
        抗癌药6-硫鸟嘌呤的组织特异性毒性取决于转基因小鼠的Hprt状态。
        J Pharmacol Exp Ther。 1997; 282: 1102-1108
        • 粗壮J.T.
        • 卡斯基
        HPRT:基因结构,表达和突变。
        Annu Rev Genet。 1985; 19: 127-148
        • 丰特内尔
        • 亨德森J.F.
        红unibet无法从头合成嘌呤核糖核苷酸的酶促基础。
        Biochim Biophys Acta。 1969; 177: 175-176
        • 霍尔姆森H.
        • 罗岑贝格
        血小板的腺嘌呤核苷酸代谢。 3.腺嘌呤磷酸核糖基转移酶和外源腺嘌呤形成核苷酸。
        Biochim Biophys Acta。 1968; 157: 266-279
        • Lajtha L.G.
        • 瓦恩·J·R。
        嘌呤供应对肝脏骨髓unibet的依赖性。
        性质。 1958; 182: 191-192
        • Lowy B.A.
        • 拉莫特B.
        • 伦敦I.M.
        体内和体外兔红unibet中三磷酸腺苷和三磷酸鸟苷的生物合成。
        J生物化学。 1960; 235: 2920-2923
        • Elion G.B.
        嘌呤途径化疗。
        科学。 1989; 244: 41-47
        • 安塞尔·J·D。
        • 塞缪尔·K。
        • 惠廷汉姆D.G.
        • 等。
        次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏症,造血功能和小鼠生育力。
        发展。 1991; 112: 489-498
        • 托雷斯·R·J·
        • Puig J.G.
        次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏症:Lesch-Nyhan综合征。
        Orphanet J稀有唱片。 2007; 2: 48
        • 范德泽公司
        • Schretlen E.D.
        • 蒙嫩斯
        Lesch-Nyhan综合征的巨幼unibet性贫血。
        柳叶刀。 1968; 1: 1427
        • Seegmiller J.E.
        • 渡边T.
        • 什里尔·M·H·
        • Waldmann T.A.
        嘌呤代谢的免疫学方面。
        Adv Exp Med Biol。 1977; 76A: 412-433
        • 波特C.C.
        • 德格雷戈里J.
        干扰RNA介导的嘌呤类似物抗性用于体外和体内unibet选择。
        血液。 2008; 112: 4466-4474
        • 胡珀M.
        • 哈迪·K
        • 杂物箱A.
        • 猎人S.
        • 和尚M.
        HPRT缺陷(Lesch-Nyhan)小鼠胚胎源自培养unibet的种系定植。
        性质。 1987; 326: 292-295
        • 布莱德D.
        • 罗西·D·J。
        • 魏斯曼
        造血干unibet:典型的组织特异性干unibet。
        我是J Pathol。 2006; 169: 338-346
        • Rondon G.
        • Giralt S.
        • 佩雷拉M.
        • 等。
        通过荧光原位杂交分析同种异体骨髓移植后的嵌合现象。
        白unibet淋巴瘤。 1997; 25: 463-467
        • Brazelton T.R.
        • 布劳·H·M。
        用于跟踪体内干unibet移植的优化技术
        干unibet。 2005; 23: 1251-1265
        • 克劳斯D.S.
        • Theise N.D.
        • 收藏家M.I.
        • 等。
        由单个骨髓衍生的干unibet进行的多器官,多谱系移植。
        unibet。 2001; 105: 369-377
        • 凯利·W·N。
        • 温加登J.B.
        与次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏症相关的临床综合征。
        在: 斯坦伯·J·B·W。 Frederickson D.S. Goldstein J.L. Brown M.S. 遗传性疾病的代谢基础。第五版。 麦格劳希尔, 纽约1983: 1115-1143
        • Lesch M.
        • 尼汉·W·L
        家族性尿酸代谢紊乱和中枢神经系统功能紊乱。
        我是J Med。 1964; 36: 561-570
        • 罗永发
        • Palmour R.M.
        小鼠HPRT的发育表达。 I.成人组织中的活性,热稳定性和电泳迁移率。
        生化基因。 1979; 17: 737-746
        • Mojas N.
        • Lopes M.
        • 吉里尼·J。
        错配修复依赖的甲基化损伤处理在新复制的DNA中产生了持久的单链缺口。
        基因开发 2007; 21: 3342-3355