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17β-雌二醇对造血干unibet的形成具有双相作用

      尽管人们越来越了解调节造血干unibet(HSC)的机制, 关于环境因素对该过程的影响知之甚少。雌激素 在斑马鱼化学筛选中,分离出化合物作为runx1表达的修饰剂。 与AGM相比,暴露于17beta-雌二醇(E2)显着降低runx1 + HSCs 通过原位杂交和定量PCR(p<0.01),已通过CD41确认 FACS (p<0.0001)。受精后12-24小时的E2治疗 形成和血管新生,如flk1(kdrl)所示,并改变了分配 ephrinb2 +的动脉特性。同样,E2降低了Notch通路报告基因的活性 ,delchC和notch5的血管系和受阻动脉表达以及VEGFAa表达, 缺口级联的上游。 VEGF或Notch通路的过度激活 挽救了E2介导的造血缺陷,证实了该转录的变化 网络是观察到的表型的基础。相反,当暴露于E2之后 动脉建立和开始的血流,从27-34hpf,E2增强的HSC 通过原位和qPCR(runx1; p<0.05)。 qPCR显示unibet周期标志物水平升高 cyclinD1 (p<0.01) and c-myc (p<0.001)和AGM磷酸组蛋白H3增加(p<0.01), 提示E2可增强unibet周期。此效果不依赖于Notch或VEGF 信号。有趣的是,E2还通过原位和FACS增加了gata1的表达。 然而,珠蛋白的表达被抑制,表明尽管雌激素增强 祖unibet的自我更新,可能会损害其分化为成熟血统的能力。 为了分析作用的保守性,我们检查了胚胎中的造血发育 5-α还原酶缺乏症和雌激素水平升高。纯合子展示 通过FACS减少表型HSC;杂合子显示出增加的红unibet祖unibet 但成熟的红unibet没有增加,表明雌激素在HSC中的作用 诱导和红unibet生成在哺乳动物系统中是保守的。这些数据加在一起 表明雌激素在造血生态位发展中的新作用和 确定雌激素是HSC增殖的促进剂。
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