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将白血病干细胞转化为临床环境:协调异质性

发布时间:九月28,2016DOI://doi.org/10.1016/j.exphem.2016.08.010

      强调

      • AML复发会发生,因为当前的治疗方法在临床上并未靶向并消除白血病干细胞。
      • 现在有几条证据质疑移植到免疫功能低下小鼠中的白血病细胞的临床相关性,这是鉴定LSC的“金标准”。
      • 白血病克隆的最不成熟表型对于CD34,CD38和ALDH表达而言是异质的,但与遗传定义的风险组和结果相关。
      • 识别患者白血病中最不成熟的表型并研究该人群的可行靶标可能会绕过依赖小鼠模型来鉴定LSC的依赖。
      大量证据表明,具有干细胞特征(包括自我更新能力和耐药性)的罕见白血病细胞主要负责疾病的维持和复发。传统上,这些所谓的白血病干细胞(LSC)是在实验室中通过将急性髓细胞白血病(AML)植入免疫受损小鼠体内的能力而鉴定出来的。多年来,只有那些以造血干细胞(HSC)CD34为特征的罕见AML细胞+CD38表型被认为能够在免疫受损的小鼠中产生白血病。然而,最近,已经证明可以移植免疫受损小鼠的那些AML细胞表型具有明显的异质性。还已经证实,移植免疫受损小鼠的AML细胞不一定代表原始克隆或负责复发的那些细胞。最近的一项研究发现,AML中存在的最不成熟的表型与遗传定义的风险组和结果相关,但具有异质性。 AML细胞表达原始HSC表型(CD34+CD38具有较高醛脱氢酶活性的化合物)显示出显着降低的完全缓解率,以及较差的无事件生存率和总体生存率。最原始细胞显示更多成熟表型的白血病与更好的预后相关。强烈的临床相关性表明,在患者体内可检测到最不成熟的表型'的AML可能是“clinically relevant” LSCs.
      大多数急性髓细胞性白血病(AML)患者通过标准诱导化疗可完全缓解(CR),但大多数随后复发并死于该疾病。越来越明显的是,肿瘤异质性是AML中反应与生存之间分离的重要因素之一。尽管某些这种肿瘤异质性可以通过恶性细胞内的亚克隆进展来解释,但白血病细胞处于分化的各个阶段也是其主要贡献因素[
      • Klco J.M.
      • 斯潘塞·D·H。
      • 米勒C.A.
      • 等。
      基因定义的亚克隆在急性髓性白血病中的功能异质性。
      ]。大多数数据表明,AML保留了正常造血层级结构的某些相似之处。也就是说,具有干细胞特征(包括自我更新能力)的稀有白血病细胞会产生部分分化的后代,该后代包括大部分白血病,但仅具有有限的增殖潜力。假定这些罕见的白血病起始细胞或所谓的白血病干细胞(LSC)通过抵抗通常对白血病大量具有高活性的传统细胞毒性化学疗法而导致复发[
      • Ailles L.E.
      • 格哈德·B。
      • 川越
      • 霍格D.E.
      在非肥胖型糖尿病/重度合并免疫缺陷小鼠中引发恶性造血作用的急性骨髓性白血病祖细胞的生长特征。
      ,
      • 帽子D.
      • 迪克·J·E。
      人类急性髓细胞白血病的组织层次是起源于原始造血细胞。
      ,
      • 张AM
      • 周鸿。
      • Y永乐
      • 梁荣
      • 梁爱妮
      急性髓细胞白血病中的FLT3 /内部串联复制亚克隆在NOD / SCID小鼠中的植入潜能不同。
      ,
      • 格伯J.M.
      • 史密斯
      • 吴光
      • 等。
      A 临床相关 population of leukemic CD34(+)CD38(−) cells in acute myeloid leukemia.
      ,
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ,
      • 黄旺
      • 巴士E.C.
      • 王伟
      • 等。
      在AML患者中,ALDH(+)细胞的稀有性是通过ALDH活性分离正常干细胞和白血病干细胞的关键。
      ,
      • 拉皮多T.
      • 西拉德·C。
      • Vormoor J.
      • 等。
      移植入SCID小鼠后可引发人急性髓性白血病的细胞。
      ,
      • 摩纳哥G.
      • 科诺普列娃M.
      • 孟塞尔M.
      • 等。
      NOD / SCID小鼠中急性髓细胞白血病的植入不依赖于CXCR4,并预测患者的存活率较差。
      ,
      • 皮尔斯·D·J。
      • 陶西格D.
      • Zibara K.
      • 等。
      NOD / SCID分析中的AML植入反映了AML的结果:对我们对AML异质性的理解的意义。
      ,
      • 萨里·J·E·
      • 墨菲K.
      • 佩里·R。
      • 等。
      在NOD / SCID / IL2Rgammac缺陷型小鼠中进行检测时,人急性骨髓性白血病干细胞很少见且异质。
      ,
      • Schuurhuis G.J.
      • 梅尔·M·H。
      • Wouters F.
      • 等。
      与共存的白血病干细胞相比,AML骨髓中的正常造血干细胞具有明显更高的ALDH活性水平。
      ,
      • 陶西格D.C.
      • Vargaftig J.
      • Miraki-Moud F.
      • 等。
      来自某些急性髓性白血病患者的突变核糖蛋白的白血病起始细胞位于CD34(-)组分中。
      ,
      • 特威金M.
      • Zeijlemaker W.
      • 凯尔德A.
      • 等。
      白血病干细胞频率:急性髓细胞性白血病临床结局的强大生物标志物。
      ,
      • Martelli M.P.
      • 佩蒂罗西五世
      • 提德C.
      • 等。
      来自AML的带有突变NPM1的CD34 +细胞带有胞质突变的核磷脂,并在免疫受损的小鼠中产生白血病。
      ]。 LSC似乎表现出固有的抗药性,至少部分是通过选择正常干细胞的固有防御机制(例如静止,外排泵和解毒酶)来实现的。此外,LSC与正常的造血干细胞(HSC)一样,会上调“不要吃我”信号CD47,这可能是避免免疫介导的杀伤机制[
      • Jaiswal S.
      • 杰米森C.H.
      • 庞文伟
      • 等。
      CD47在循环的造血干细胞和白血病细胞上调以避免吞噬作用。
      ]。最近的数据还表明干细胞微环境或利基在保护LSC免受细胞毒性和免疫疗法的治疗中起着重要作用。重要的是,现已证明,LSC及其利基之间的串扰对白血病克隆的生长和维持至关重要[
      • Ghiaur G.
      • Wroblewski M.
      • 日志S。
      急性骨髓性白血病及其微环境:分子对话。
      ,
      • 金J
      • Shim J.S.
      • 李国Y
      • 等。
      微环境重塑作为急性粒细胞性白血病异质性白血病发生的一个参数和预后因素。
      ]。

      LSC概念:历史观点

      正如Ashley最初所假设的,致癌细胞必须生存足够长的时间,才能积累产生癌症所需的三到七个基因突变[
      • 阿什莉·D·J。
      两种“命中”和多种“命中”致癌理论。
      ,
      • 沃格斯坦B.
      • 金兹勒(Kinzler K.W.)
      致癌之路:三击罢了,你出局了。
      ]。 Nowell假设,干细胞固有的寿命和广泛的增殖能力使其成为癌症引发细胞的理想候选药物[
      • Nowell P.C.
      肿瘤细胞群体的克隆进化。
      ]。然而,长寿和广泛的增殖能力并非仅限于经典干细胞的性状。在某种程度上,超出HSCs水平的骨髓祖细胞也保留了这些特性。
      The first clear evidence SUPporting the LSC concept was published 更多 than 40 years ago, when Fialkow et al. demonstrated clonal hematopoiesis involving both the erythroid and myeloid lineages in patients with chronic myeloid leukemia [
      • Fialkow P.J.
      • 加特勒S.M.
      • 吉田甲
      人类慢性粒细胞白血病的克隆起源。
      ]。 1994年,Lapidot等人。 [
      • 拉皮多T.
      • 西拉德·C。
      • Vormoor J.
      • 等。
      移植入SCID小鼠后可引发人急性髓性白血病的细胞。
      ]建立了在移植到免疫功能低下的小鼠中概括白血病的能力,作为鉴定LSC的“金标准”。在这些早期的小鼠实验中,LSC严格位于34+38 细胞区室,提示HSC表型均一[
      • 帽子D.
      • 迪克·J·E。
      人类急性髓细胞白血病的组织层次是起源于原始造血细胞。
      ,
      • 拉皮多T.
      • 西拉德·C。
      • Vormoor J.
      • 等。
      移植入SCID小鼠后可引发人急性髓性白血病的细胞。
      ]。而且,在大多数AML患者中,白血病CD34+CD38 通过表达干细胞标记醛脱氢酶1(ALDH),可以将移植免疫受损小鼠的细胞与正常HSC分离。正常HSC表现出高ALDH表达(CD34+CD38醛脱氢酶),而假定的LSC则表达中等水平(CD34+CD38醛脱氢酶整型)[
      • 格伯J.M.
      • 史密斯
      • 吴光
      • 等。
      A 临床相关 population of leukemic CD34(+)CD38(−) cells in acute myeloid leukemia.
      ,
      • 黄旺
      • 巴士E.C.
      • 王伟
      • 等。
      在AML患者中,ALDH(+)细胞的稀有性是通过ALDH活性分离正常干细胞和白血病干细胞的关键。
      ,
      • Schuurhuis G.J.
      • 梅尔·M·H。
      • Wouters F.
      • 等。
      与共存的白血病干细胞相比,AML骨髓中的正常造血干细胞具有明显更高的ALDH活性水平。
      ]。但是,在相当一部分AML患者中,即使使用更新的,更宽松的小鼠模型,也没有白血病细胞亚群植入免疫功能低下的小鼠[
      • Ailles L.E.
      • 格哈德·B。
      • 川越
      • 霍格D.E.
      在非肥胖型糖尿病/重度合并免疫缺陷小鼠中引发恶性造血作用的急性骨髓性白血病祖细胞的生长特征。
      ,
      • 皮尔斯·D·J。
      • 陶西格D.
      • Zibara K.
      • 等。
      NOD / SCID分析中的AML植入反映了AML的结果:对我们对AML异质性的理解的意义。
      ,
      • 特威金M.
      • Zeijlemaker W.
      • 凯尔德A.
      • 等。
      白血病干细胞频率:急性髓细胞性白血病临床结局的强大生物标志物。
      ]。

      LSC异质性

      现在许多研究表明推定的LSC的表型是异质的。各种分化表型的AML细胞,包括CD34+CD38+ 和CD34,已被证明能够植入免疫功能低下的小鼠[
      • 张AM
      • 周鸿。
      • Y永乐
      • 梁荣
      • 梁爱妮
      急性髓细胞白血病中的FLT3 /内部串联复制亚克隆在NOD / SCID小鼠中的植入潜能不同。
      ,
      • 皮尔斯·D·J。
      • 陶西格D.
      • Zibara K.
      • 等。
      NOD / SCID分析中的AML植入反映了AML的结果:对我们对AML异质性的理解的意义。
      ,
      • 萨里·J·E·
      • 墨菲K.
      • 佩里·R。
      • 等。
      在NOD / SCID / IL2Rgammac缺陷型小鼠中进行检测时,人急性骨髓性白血病干细胞很少见且异质。
      ,
      • 陶西格D.C.
      • Vargaftig J.
      • Miraki-Moud F.
      • 等。
      来自某些急性髓性白血病患者的突变核糖蛋白的白血病起始细胞位于CD34(-)组分中。
      ]。还有其他一些团体认为推定的LSC可以表现出ALDH的异质表达[
      • 格伯J.M.
      • 史密斯
      • 吴光
      • 等。
      A 临床相关 population of leukemic CD34(+)CD38(−) cells in acute myeloid leukemia.
      ,
      • 黄旺
      • 巴士E.C.
      • 王伟
      • 等。
      在AML患者中,ALDH(+)细胞的稀有性是通过ALDH活性分离正常干细胞和白血病干细胞的关键。
      ,
      • 皮尔斯·D·J。
      • 陶西格D.
      • 辛普森C.
      • 等。
      从脐带血和急性髓性白血病样本中表征具有高醛脱氢酶活性的细胞。
      ,
      • 冉D.
      • 舒伯特M.
      • 陶伯特一世
      • 等。
      白血病干细胞候选物在诊断急性髓性白血病中的异质性及其临床意义。
      ]。萨里(Sarry)等。发现移植的AML细胞即使在同一患者内也可能是异质的[
      • 萨里·J·E·
      • 墨菲K.
      • 佩里·R。
      • 等。
      在NOD / SCID / IL2Rgammac缺陷型小鼠中进行检测时,人急性骨髓性白血病干细胞很少见且异质。
      ]。
      我们发现存在于最小残留疾病(MRD)中的大多数核心结合因子(CBF)AML细胞表现出CD34+CD38醛脱氢酶整型 表型[
      • 格伯J.M.
      • 史密斯
      • 吴光
      • 等。
      A 临床相关 population of leukemic CD34(+)CD38(−) cells in acute myeloid leukemia.
      ],即使此类细胞在诊断时仅占总白血病负担的1-10%[
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ]。此外,它们在治疗后的存在与随后的临床复发高度相关[
      • 格伯J.M.
      • 史密斯
      • 吴光
      • 等。
      A 临床相关 population of leukemic CD34(+)CD38(−) cells in acute myeloid leukemia.
      ]。因此,我们假设AML中存在的最原始的造血表型可以作为LSC的临床生物标记[
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ]。但是,有几例患者显示没有可检测到的CD34 + AML细胞,正如其他人所描述的[
      • 张AM
      • 周鸿。
      • Y永乐
      • 梁荣
      • 梁爱妮
      急性髓细胞白血病中的FLT3 /内部串联复制亚克隆在NOD / SCID小鼠中的植入潜能不同。
      ,
      • 皮尔斯·D·J。
      • 陶西格D.
      • Zibara K.
      • 等。
      NOD / SCID分析中的AML植入反映了AML的结果:对我们对AML异质性的理解的意义。
      ,
      • 萨里·J·E·
      • 墨菲K.
      • 佩里·R。
      • 等。
      在NOD / SCID / IL2Rgammac缺陷型小鼠中进行检测时,人急性骨髓性白血病干细胞很少见且异质。
      ,
      • 陶西格D.C.
      • Vargaftig J.
      • Miraki-Moud F.
      • 等。
      来自某些急性髓性白血病患者的突变核糖蛋白的白血病起始细胞位于CD34(-)组分中。
      ],其他患者的白血病细胞为CD34+CD38醛脱氢酶 [
      • 格伯J.M.
      • 史密斯
      • 吴光
      • 等。
      A 临床相关 population of leukemic CD34(+)CD38(−) cells in acute myeloid leukemia.
      ]。为了更好地了解白血病中最不成熟的表型的异质性和临床意义,对新诊断为AML的患者前瞻性地进行了一项大型,多机构的临床研究[
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ]。正如我们之前的工作所预测的,发现特定白血病中存在的最不成熟的造血细胞表型是异质的,范围从CD34 到原始HSC的CD34+CD38醛脱氢酶)[
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ]。在大多数患者中,发现的最原始的AML表型是CD34+CD38。 CD34+CD38 如前所述,这些患者中约60%的白血病细胞表现出中等的ALDH表达[
      • 格伯J.M.
      • 史密斯
      • 吴光
      • 等。
      A 临床相关 population of leukemic CD34(+)CD38(−) cells in acute myeloid leukemia.
      ,
      • 黄旺
      • 巴士E.C.
      • 王伟
      • 等。
      在AML患者中,ALDH(+)细胞的稀有性是通过ALDH活性分离正常干细胞和白血病干细胞的关键。
      ,
      • Schuurhuis G.J.
      • 梅尔·M·H。
      • Wouters F.
      • 等。
      与共存的白血病干细胞相比,AML骨髓中的正常造血干细胞具有明显更高的ALDH活性水平。
      ],而普通CD34+CD38 造血干细胞表达高水平的ALDH。另外40%的患者携带CD34+CD38 白血病细胞中,原始AML细胞表现出较高的ALDH活性。没有CD34+ 大约四分之一的患者可以检测到白血病细胞[
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ]。

      LSC的临床意义

      尽管对LSC概念进行了大量研究,但仅有有限的数据表明LSC确实是导致疾病抵抗或复发的原因。几个小组报告说CD34的频率+CD38 白血病细胞与预后相关[
      • 特威金M.
      • Zeijlemaker W.
      • 凯尔德A.
      • 等。
      白血病干细胞频率:急性髓细胞性白血病临床结局的强大生物标志物。
      ,
      • Vergez F.
      • 绿色A.S.
      • Tamburini J.
      • 等。
      高水平的CD34 + CD38low / -CD123 +母细胞预示着急性髓细胞性白血病的不良后果:一项研究是由Ouest-Est des Leucemies Aigues等人进行的。
      ],但如上所述,某些白血病没有CD34+CD38 人口评估[
      • 张AM
      • 周鸿。
      • Y永乐
      • 梁荣
      • 梁爱妮
      急性髓细胞白血病中的FLT3 /内部串联复制亚克隆在NOD / SCID小鼠中的植入潜能不同。
      ,
      • 皮尔斯·D·J。
      • 陶西格D.
      • Zibara K.
      • 等。
      NOD / SCID分析中的AML植入反映了AML的结果:对我们对AML异质性的理解的意义。
      ,
      • 萨里·J·E·
      • 墨菲K.
      • 佩里·R。
      • 等。
      在NOD / SCID / IL2Rgammac缺陷型小鼠中进行检测时,人急性骨髓性白血病干细胞很少见且异质。
      ,
      • 陶西格D.C.
      • Vargaftig J.
      • Miraki-Moud F.
      • 等。
      来自某些急性髓性白血病患者的突变核糖蛋白的白血病起始细胞位于CD34(-)组分中。
      ]。 AML细胞在免疫功能低下小鼠中的可植入性也已被证明与不良的临床结果有关[
      • Ailles L.E.
      • 格哈德·B。
      • 川越
      • 霍格D.E.
      在非肥胖型糖尿病/重度合并免疫缺陷小鼠中引发恶性造血作用的急性骨髓性白血病祖细胞的生长特征。
      ,
      • 摩纳哥G.
      • 科诺普列娃M.
      • 孟塞尔M.
      • 等。
      NOD / SCID小鼠中急性髓细胞白血病的植入不依赖于CXCR4,并预测患者的存活率较差。
      ,
      • 皮尔斯·D·J。
      • 陶西格D.
      • Zibara K.
      • 等。
      NOD / SCID分析中的AML植入反映了AML的结果:对我们对AML异质性的理解的意义。
      ]。但是,小鼠植入试验可以更准确地反映白血病细胞的增殖潜能[
      • Rombouts W.J.
      • 马滕斯
      • Ploemacher R.E.
      确定在免疫缺陷型NOD / SCID人嵌合体模型中确定人急性髓细胞白血病植入潜力的变量。
      ]和/或它们与小鼠微环境的相互作用[
      • RisueñoR.M.
      • 坎贝尔·C·J·
      • 丁沃尔S.
      • 等。
      鉴定存在于一小部分患有急性髓样白血病的患者中的T淋巴细胞白血病起始干细胞。
      ]在疾病维持和复发中起着重要作用。因此,最近的一项研究表明,移植到免疫功能低下的小鼠中的AML细胞可能既不代表原始克隆,也不代表引起复发的克隆[
      • Klco J.M.
      • 斯潘塞·D·H。
      • 米勒C.A.
      • 等。
      基因定义的亚克隆在急性髓性白血病中的功能异质性。
      ]。因此,这些数据以及许多患者中没有AML亚组会植入免疫功能低下的小鼠这一事实,表明需要其他方法进行LSC鉴定,才能在临床环境中对其进行研究。
      无论其在免疫受损小鼠中的表型或致瘤潜力如何,治疗后仍存在的白血病细胞(即MRD)在临床上都可以说是最重要的。我们小组研究了AML最原始的造血表型的临床意义,因为我们发现它在MRD期间富集[
      • 格伯J.M.
      • 史密斯
      • 吴光
      • 等。
      A 临床相关 population of leukemic CD34(+)CD38(−) cells in acute myeloid leukemia.
      ]。尽管在AML患者中总体上显示出很大的异质性,但是在个体遗传定义的风险组中,最不成熟的表型更加一致[
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ]。大多数未成熟表型为CD34的AML患者+CD38醛脱氢酶 具有低风险的细胞遗传学或FLT3内部串联重复。在所有CBF和大多数中危AML中发现的最不成熟的表型是CD34+CD38醛脱氢酶整型 在最有利的AML中,最不成熟的表型通常是CD34,它是单突变和急性早幼粒细胞白血病(APL)的NPM1+CD38+ 或CD34 [
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ]。
      考虑到与低风险遗传学有很强的联系,毫不奇怪的是,患者携带具有原始HSC表型的AML细胞(CD34+CD38醛脱氢酶)显示出较低的无事件生存率和总体生存率(Fig. 1)[
      • 格伯J.M.
      • 史密斯
      • 吴光
      • 等。
      A 临床相关 population of leukemic CD34(+)CD38(−) cells in acute myeloid leukemia.
      ,
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ,
      • 黄旺
      • 巴士E.C.
      • 王伟
      • 等。
      在AML患者中,ALDH(+)细胞的稀有性是通过ALDH活性分离正常干细胞和白血病干细胞的关键。
      ,
      • 皮尔斯·D·J。
      • 陶西格D.
      • 辛普森C.
      • 等。
      从脐带血和急性髓性白血病样本中表征具有高醛脱氢酶活性的细胞。
      ,
      • 冉D.
      • 舒伯特M.
      • 陶伯特一世
      • 等。
      白血病干细胞候选物在诊断急性髓性白血病中的异质性及其临床意义。
      ]。 AML细胞最不成熟的患者是CD34 显示了最佳的无事件生存率和总体生存率[
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ],正如其他人所描述的[
      • Zeijlemaker W.
      • 凯尔德A.
      • 沃特斯河
      • 等。
      急性髓细胞性白血病中缺乏白血病CD34 +细胞具有较高的预后价值:长期以来一直存在争议。
      ]。 AML细胞最不成熟的患者具有CD34+CD38醛脱氢酶整型 表型显示中间预后(Fig. 1)[
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ]。
      图缩略图gr1
      图1基于最不成熟的白血病细胞表型的AML患者的临床结局。总体生存率(A)和无事件生存(B)是在白血病细胞中可检测到的最不成熟的表型。
      (经Gerber等人许可,2016 [
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ]。)
      这些数据提出了AML最不成熟的表型与预后的相关性可能是造血分化阶段的功能的可能性,在造血分化阶段,会发生致白血病突变。像正常的CD34+CD38醛脱氢酶 HSC分化为更多的祖细胞,CD34和ALDH表达均降低,而CD38表达升高(Fig. 2一种) [
      • 格伯J.M.
      • Gucwa J.L.
      • 埃索皮D.
      • 等。
      高富集的正常和慢性骨髓性白血病干细胞和祖细胞群体转录组的全基因组比较。
      ,
      • Ghiaur G.
      • 耶格纳斯拉曼尼亚人
      • 珀金斯B.
      • Gucwa J.L.
      • 格伯J.M.
      • 琼斯·R·J。
      通过微环境对视黄酸信号的控制来调节人类造血干细胞的自我更新。
      ,
      • 琼斯·R·J。
      • 理发师J.P.
      • 瓦拉·M.S。
      • 等。
      评估活细胞中的醛脱氢酶。
      ,
      • 琼斯·R·J。
      • 收藏家M.I.
      • 理发师J.P.
      • 等。
      缺乏脾集落形成活性的小鼠淋巴造血干细胞的表征。
      ,
      • 克劳斯D.S.
      • 法克勒M.J.
      • 奇文·C·I·
      • 五月
      CD34:结构,生物学和临床用途。
      ]。此外,耐药机制(例如,静止,外排泵和解毒酶)的表达也随着分化而降低[
      • Raaijmakers M.H.
      • 范·埃姆斯特·L
      • 德威特T.
      • Mensink E.
      • Raymakers R.A.
      使用实时逆转录酶聚合酶链反应对高度纯化的造血细胞中的基因表达进行定量评估。
      ]。最有利的AML似乎来自分化程度更高的祖细胞(CD34),而与原始HSC(CD34+CD38醛脱氢酶)(Fig. 2B–2D)。在遗传定义的风险人群中,AML起源细胞的分化状态也显示出预后。一些NPM1突变的AML和APL似乎源于CD34+ 祖细胞,它们的表现似乎比更常见的CD34还差 这些反洗钱的品种[
      • 格伯J.M.
      • 史密斯
      • 吴光
      • 等。
      A 临床相关 population of leukemic CD34(+)CD38(−) cells in acute myeloid leukemia.
      ,
      • 艾哈迈德E.I.
      • Akl HKh
      • 哈希姆
      • Elgohary T.A.
      成人CD34 +急性早幼粒细胞白血病的生物学特征。
      ,
      • 布雷西亚·M。
      • De Propris M.S.
      • Stefanizzi C.
      • 等。
      如果在少量急性早幼粒细胞白血病细胞中表达,则CD34抗原的阴性预后价值也很高。
      ,
      • 党辉
      • 陈Y
      • Kamel-Reid S.
      • 布兰德温J.
      • 张宏
      CD34表达预测NPM1阳性急性髓细胞性白血病患者的不良结局。
      ,
      • 李俊杰
      • 卓D.
      • 钟国强
      • 等。
      在急性早幼粒细胞白血病患者中,CD34表达与不良的临床预后相关。
      ]。
      图缩略图gr2
      图2LSC异质性与造血细胞分化阶段有关,在该阶段发生白血病突变。 (A)正常CD34+CD38醛脱氢酶 HSC(蓝色)分化为更多定型祖细胞,CD34和ALDH表达均降低。 LSC()是表型异质的,最有利的AML是由分化程度更高的祖细胞(CD34)(B),分化程度较低的CD34中的中等风险AML+CD38醛脱氢酶整型 祖细胞(C),以及原始HSC(CD34+CD38醛脱氢酶)(D)。缓解后,MRD富集了白血病中存在的最不成熟的表型(即LSC)。

      LSC微环境

      现在很明显,AML的病理生理学涉及白血病细胞与其周围的骨髓微环境之间的复杂相互作用[
      • Ghiaur G.
      • Wroblewski M.
      • 日志S。
      急性骨髓性白血病及其微环境:分子对话。
      ]。实际上,创建更加人性化的骨髓微环境可以植入传统的“难以植入的白血病”,例如APL和CBF AML,这进一步凸显了人类骨髓微环境与白血病细胞之间串扰在疾病病理学中的重要性[
      • 莱尼施A.
      • 托马斯·D。
      • Corces M.R.
      • 等。
      人源化的骨髓小骨异种移植模型可以改善健康和白血病人造血细胞的植入。
      ]。像正常造血祖细胞一样,骨髓生境为AML细胞的生长和维持提供了关键信号。但是,骨髓微环境非常复杂,因此,利基细胞和白血病细胞之间的关键相互作用也可以被认为是多方面的。
      Increasing evidence suggests an important role for LSC 整型eractions with the bone marrow microenvironment through the chemokine receptor CXCR4, which is important in the homing and SUPport of HSCs. Normally, HSCs use CXCR4 on their surface to 整型eract with CXCL12 secreted from various cells of the bone marrow to create HSC niches. Like normal HSCs, LSCs home to CXCL12+ 骨髓区域和白血病细胞上CXCR4表达的增加预示着白血病患者的预后不良[
      • Rombouts E.J.
      • Pavic B.
      • 洛文贝格B.
      • Ploemacher R.E.
      CXCR-4表达,Flt3突变与成人急性髓细胞白血病预后不良之间的关系。
      ,
      • 科尔蒙A.
      • 阿莫林M.
      • Pontier A.L.
      • 王胜
      • Jablonski E.
      • 塞普金斯D.A.
      白血病细胞产生骨髓壁,破坏正常造血祖细胞的行为。
      ]。有趣的是,体外和体内模型已经表明,针对CXCR4 / CXCL12轴的治疗可破坏LSCs归巢至骨髓,并可克服化疗耐药性[
      • Kuhne M.R.
      • 穆维T.
      • Belanger B.
      • 等。
      BMS-936564 / MDX-1338:完全人类抗CXCR4抗体在血液系统恶性肿瘤中体外诱导细胞凋亡并在体内显示抗肿瘤活性。
      ,
      • 内尔维·B。
      • 拉米雷斯P.
      • Rettig M.P.
      • 等。
      CXCR4拮抗剂AMD3100动员后,急性骨髓性白血病(AML)的化学增敏作用。
      ,
      • 塔沃尔·S。
      • 小我
      • 波罗佐夫
      • 等。
      CXCR4调节NOD / SCID小鼠移植后人急性骨髓性白血病干细胞的迁移和发育。
      ,
      • 曾正
      • 萨米迪奥
      • 孟塞尔M.
      • 等。
      在慢性和急性白血病中,新型RCP168肽对CXCR4的抑制作用克服了基质介导的化学抗性。
      ,
      • 曾正
      • 石永新
      • 萨米迪奥
      • 等。
      通过抑制CXCR4靶向白血病微环境,可以克服对AML中激酶抑制剂和化疗的耐药性。
      ]。
      使用LSC /微环境靶向治疗的联合疗法已显示出希望。 CXCR4抑制剂plerixafor与抗TGF-β和阿糖胞苷联用,能够延长AML小鼠模型的生存期[
      • 泰伯Y.
      • 石永新
      • 曾正
      • 等。
      TGF-β中和抗体1D11增强阿糖胞苷诱导的骨髓微环境AML细胞凋亡。
      ]。有趣的是,研究表明AML细胞对CXCR4表达的化学反应增加,这进一步突显了微环境和白血病细胞相互作用在AML发病机制中的重要作用[
      • Sison E.A.
      • 麦金太尔E.
      • Magoon D.
      • 布朗P.
      动态化学疗法诱导的CXCR4表达上调:小儿AML治疗耐药性的机制。
      ]。抗VLA-4抗体与阿糖胞苷联合用于破坏骨髓微环境中LSC表面的VLA-4与纤连蛋白的结合,与阿糖胞苷联用可显着延长AML小鼠模型的生存期[
      • 松永T.
      • 竹本N.
      • 佐藤T.
      • 等。
      白血病细胞VLA-4与基质纤连蛋白之间的相互作用是急性骨髓性白血病最小残留病的决定性因素。
      ]。总体而言,这些数据证明了针对LSC的组合及其与骨髓微环境相互作用的潜力。
      最近显示,骨髓微环境中细胞色素P450(CYP)3A4和胞苷脱氨酶的表达至少部分负责骨髓基质在体外和体内分别保护白血病细胞免受依托泊苷和阿糖胞苷的作用[
      • 阿隆索S.
      • 苏敏
      • 琼斯·J·W·
      • 等。
      细胞色素P450酶介导的人骨髓小生境化学保护作用。
      ]。重要的是,在骨髓基质存在的情况下,抑制CYP3A4能够恢复依托泊苷对AML细胞的活性[
      • 阿隆索S.
      • 苏敏
      • 琼斯·J·W·
      • 等。
      细胞色素P450酶介导的人骨髓小生境化学保护作用。
      ]。 CYP26的骨髓基质表达(类维生素A失活的主要手段)似乎也可以保护LSC免受类维生素A的侵害,这可能是这些药物尽管在体外活性相当大,但在非APL AML中几乎没有表现出临床活性的可能原因[
      • 苏敏
      • 阿隆索S.
      • 琼斯·J·W·
      • 等。
      急性髓细胞性白血病中的全反式维甲酸活性:微环境下细胞色素P450酶表达的作用。
      ]。因此,药物代谢酶的表达似乎是微环境介导的耐药性的新机制,使骨髓生境可以从药物中建立庇护所。
      • 阿隆索S.
      • 苏敏
      • 琼斯·J·W·
      • 等。
      细胞色素P450酶介导的人骨髓小生境化学保护作用。
      ]。

      临床瞄准LSC

      尽管越来越多的证据表明,在成功诱导完全缓解后,相对抗药性的LSC可能部分归因于复发[
      • 格伯J.M.
      • 史密斯
      • 吴光
      • 等。
      A 临床相关 population of leukemic CD34(+)CD38(−) cells in acute myeloid leukemia.
      ,
      • 格伯J.M.
      • Zeidner J.F.
      • 莫尔斯S.
      • 等。
      急性髓细胞性白血病最不成熟的表型与危险人群和预后的关系。
      ,
      • 皮尔斯·D·J。
      • 陶西格D.
      • Zibara K.
      • 等。
      NOD / SCID分析中的AML植入反映了AML的结果:对我们对AML异质性的理解的意义。
      ,
      • Vergez F.
      • 绿色A.S.
      • Tamburini J.
      • 等。
      高水平的CD34 + CD38low / -CD123 +母细胞预示着急性髓细胞性白血病的不良后果:一项研究是由Ouest-Est des Leucemies Aigues等人进行的。
      ],尚无LSC概念的临床证据;也就是说,靶向这些细胞将导致改善的结局。为了使基于LSC的靶标具有临床实用性,它不仅必须在LSCs上表达,而且如果被任何正常细胞共表达,它还必须具有可接受的毒性谱。鉴于不同AML中LSC的异质性,一个目标可能也并非对所有AML患者都有效。
      已经提出了几种细胞表面标记物作为潜在的LSC相关靶标(表格1)[
      • 格伯J.M.
      • Gucwa J.L.
      • 埃索皮D.
      • 等。
      高富集的正常和慢性骨髓性白血病干细胞和祖细胞群体转录组的全基因组比较。
      ,
      • Hosen N.
      • 朴元Y
      • 辰mi
      • 等。
      CD96是人急性髓性白血病中的白血病干细胞特异性标志物。
      ,
      • Jan M.
      • 昭MP
      • Cha A.C.
      • 等。
      基于TIM3(人类急性髓细胞白血病干细胞标志物)的差异表达,正常和白血病干细胞的预期分离。
      ,
      • 乔丹C.T.
      • Upchurch D.
      • Szilvassy S.J.
      • 等。
      白细胞介素3受体α链是人类急性骨髓性白血病干细胞的独特标记。
      ,
      • Majeti R.
      • 昭MP
      • 阿里扎德(Alizadeh A.A.)
      • 等。
      CD47是人急性髓细胞性白血病干细胞的不良预后因子和治疗性抗体靶标。
      ,
      • 范雷恩A.
      • 范东根
      • 凯尔德A.
      • 等。
      新型AML干细胞相关抗原CLL-1有助于区分正常干细胞和白血病干细胞。
      ]。这些表型LSC标记已在很大程度上基于它们在将植入免疫功能低下的小鼠模型的AML细胞上的存在或从分选的细胞群体的RNA测序中鉴定出来。在某些情况下,包括CD25,CD47,CD123和CLL-1,这些标志物已显示出与AML患者预后相关[
      • Majeti R.
      • 昭MP
      • 阿里扎德(Alizadeh A.A.)
      • 等。
      CD47是人急性髓细胞性白血病干细胞的不良预后因子和治疗性抗体靶标。
      ,
      • 范雷恩A.
      • 范东根
      • 凯尔德A.
      • 等。
      新型AML干细胞相关抗原CLL-1有助于区分正常干细胞和白血病干细胞。
      ,
      • 池川S.
      • Doki N.
      • 黑泽S.
      • 等。
      异基因造血干细胞移植时残留白血病母细胞上CD25的表达预示着急性髓细胞性白血病患者的复发没有完全缓解。
      ,
      • 中濑K.
      • 北K.
      • 京T
      • 上田T.
      • 田中I.
      • 片山N.
      细胞因子受体表达在急性髓细胞性白血病中的预后相关性:白介素2受体α链(CD25)表达预示不良预后。
      ]。 CLL-1在残留CD34上的表达+CD38 在一个小系列中,诱导后的白血病细胞比传统的MRD监测更好地预测结果[
      • 范雷恩A.
      • 范东根
      • 凯尔德A.
      • 等。
      新型AML干细胞相关抗原CLL-1有助于区分正常干细胞和白血病干细胞。
      ]。在另一份报告中,CD123与CLL-1的组合在CD34上的高表达+ 细胞也是复发的AML患者复发的有力预后指标[
      • Roug A.S.
      • 拉森H.Ø.
      • 内德比L.
      • 等。
      hMICL和CD123与CD45 / CD34 / CD117主链结合使用-一种通用标记组合,可检测急性髓性白血病的最小残留病。
      ]。
      表格1建议的表型LSC标记
      备用名称职能)单元格类型
      CD25IL-2RαT细胞增殖,炎症反应T细胞,B细胞
      CD26二肽基肽酶-4(DPP4)免疫调节,T细胞活化,细胞凋亡,葡萄糖代谢T细胞,B细胞,NK细胞,巨噬细胞
      CD33唾液酸结合的Ig样凝集素3(Siglec-3)唾液酸依赖性结合,AML中的细胞凋亡髓样细胞,淋巴样细胞很少
      CD47整合素相关蛋白(IAP)凋亡,增殖,粘附,迁移和免疫识别;吞噬功能障碍T细胞,B细胞,NK细胞,巨噬细胞,祖细胞等
      CD96T细胞活化,后期表达增加(触觉)免疫粘附,抗原呈递T细胞,NK细胞,一些B细胞
      CD123IL-3RA造血过程中的增殖和分化造血祖细胞
      CLL-1C型凝集素样分子1,C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)细胞粘附,细胞间信号传导,炎症,免疫反应单核细胞,巨噬细胞,树突状细胞,粒细胞
      TIM3T细胞免疫球蛋白粘蛋白3自身免疫和过敏Th1细胞
      IL =白介素; NK =自然杀手。
      显示的是AML中拟议的表型LSC特异性标记的汇编,它们的替代名称,已知生物学功能和已知其阳性的细胞类型。
      这些靶中的几个已经或正在临床上进行研究。靶向CD33的单克隆抗体治疗+ 细胞确实在复发和老年AML患者中均显示出功效[
      • Burnett A.K.
      • Mohite U.
      治疗老年急性髓性白血病的新药。
      ,
      • Majeti R.
      针对人急性髓性白血病干细胞的单克隆抗体疗法。
      ,
      • 齐贝里杜A.M.
      • 埃斯蒂E.
      • 科尔特斯
      • 等。
      Mylotarg,氟达拉滨,阿糖胞苷(ara-C)和环孢素(MFAC)方案可作为急性骨髓性白血病的缓解后疗法。
      ]。然而,尽管缓解率较高,但仍缺乏整体生存,提示CD33可能主要由分化的白血病细胞而非LSCs表达[
      • 吉尔斯·F。
      • 埃斯蒂E.
      • 奥布莱恩S.
      Gemtuzumab ozogamicin治疗急性髓性白血病。
      ]。此外,鉴于CD33在许多血细胞类型中普遍表达,血细胞减少症是常见的副作用[
      • 吉尔斯·F。
      • 埃斯蒂E.
      • 奥布莱恩S.
      Gemtuzumab ozogamicin治疗急性髓性白血病。
      ,
      • 陶西格D.C.
      • 皮尔斯·D·J。
      • 辛普森C.
      • 等。
      造血干细胞表达多种髓样标志物:对急性髓样白血病的起源和靶向治疗的意义。
      ]。有趣的是,似乎具有总体生存改善的一个亚组是有利的细胞遗传学AML [
      • 吉尔斯·F。
      • 埃斯蒂E.
      • 奥布莱恩S.
      Gemtuzumab ozogamicin治疗急性髓性白血病。
      ,
      • 陶西格D.C.
      • 皮尔斯·D·J。
      • 辛普森C.
      • 等。
      造血干细胞表达多种髓样标志物:对急性髓样白血病的起源和靶向治疗的意义。
      ];这些数据可能代表了更多证据,表明有利的AML是由分化程度更高的CD33引起的+ 造血祖细胞,而其他亚型的LSC则来自CD33 祖细胞。
      抗CLL-1抗体能够在体外和体内小鼠模型中诱导表达CLL-1的AML细胞系和原代母细胞的体外补体依赖性细胞毒性[
      • 赵霞
      • 辛格
      • Pardoux C.
      • 等。
      靶向C型凝集素样分子-1用于急性髓样白血病的抗体介导的免疫治疗。
      ]。似乎没有针对AML中CLL-1的临床试验。抗CD123作为AML中以LSC为靶点的治疗方法也显示出了希望。尽管早期实验表明CD123在LSCs上调具有非常规作用,但最近的体外研究表明抗CD123能够减少白细胞介素3介导的原代AML细胞增殖[
      • 乔丹C.T.
      • Upchurch D.
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      除了直接靶向LSC外,针对LSC微环境的临床试验也正在进行中。正在研究抑制CXCR4 / CXCL12轴以从其保护性环境中调动白血病,以增加其对化学疗法的敏感性。培乐沙福在复发性难治性AML中抑制CXCR4的I / II期临床试验表明,它是安全的,能够动员AML blast [
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      抗癌药与纤连蛋白FNIII14肽的联合治疗有效克服了细胞粘附介导的急性骨髓性白血病的耐药性。
      还可以克服微环境介导的耐药性。但是,即使在恶性细胞从骨髓生境移出后,微环境介导的耐药表型仍可能得以维持[
      • 阿隆索S.
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      细胞色素P450酶介导的人骨髓小生境化学保护作用。
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      • 苏敏
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      急性髓细胞性白血病中的全反式维甲酸活性:微环境下细胞色素P450酶表达的作用。
      ],我们已经开发了一些旨在克服这种LSC耐药性潜在机制的临床试验。

      结论

      LSC范式可以解释CR无法可靠地转化为AML的治愈方法。不幸的是,目前缺乏关于LSCs临床重要性的明确证据,即以LSCs为目标可以改善治疗效果。因此,LSC的真正临床相关性一直是相当大争论的焦点。 LSCs着眼于植入免疫受损小鼠模型的长期定义已导致潜在矛盾的结果,事实证明,这些结果难以转化为临床环境和跨AML亚型。这样的测定不仅麻烦且不定量,而且还揭示了不同的细胞表型能够将白血病植入小鼠体内。此外,这些测定可能与最终疾病的结果几乎没有相关性[
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      急性髓细胞白血病中的FLT3 /内部串联复制亚克隆在NOD / SCID小鼠中的植入潜能不同。
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      来自某些急性髓性白血病患者的突变核糖蛋白的白血病起始细胞位于CD34(-)组分中。
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      致谢

      This work was SUPported in part by the National Institutes of Health (grants P01 CA015396 and P30 CA006973 ).

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