强调
- •AML复发会发生，因为当前的治疗方法在临床上并未靶向并消除白血病干细胞。
- •现在有几条证据质疑移植到免疫功能低下小鼠中的白血病细胞的临床相关性，这是鉴定LSC的“金标准”。
- •白血病克隆的最不成熟表型对于CD34，CD38和ALDH表达而言是异质的，但与遗传定义的风险组和结果相关。
- •识别患者白血病中最不成熟的表型并研究该人群的可行靶标可能会绕过依赖小鼠模型来鉴定LSC的依赖。
大量证据表明，具有干细胞特征（包括自我更新能力和耐药性）的罕见白血病细胞主要负责疾病的维持和复发。传统上，这些所谓的白血病干细胞（LSC）是在实验室中通过将急性髓细胞白血病（AML）植入免疫受损小鼠体内的能力而鉴定出来的。多年来，只有那些以造血干细胞（HSC）CD34为特征的罕见AML细胞+CD38–表型被认为能够在免疫受损的小鼠中产生白血病。然而，最近，已经证明可以移植免疫受损小鼠的那些AML细胞表型具有明显的异质性。还已经证实，移植免疫受损小鼠的AML细胞不一定代表原始克隆或负责复发的那些细胞。最近的一项研究发现，AML中存在的最不成熟的表型与遗传定义的风险组和结果相关，但具有异质性。 AML细胞表达原始HSC表型（CD34+CD38–具有较高醛脱氢酶活性的化合物）显示出显着降低的完全缓解率，以及较差的无事件生存率和总体生存率。最原始细胞显示更多成熟表型的白血病与更好的预后相关。强烈的临床相关性表明，在患者体内可检测到最不成熟的表型'的AML可能是“clinically relevant” LSCs.
大多数急性髓细胞性白血病（AML）患者通过标准诱导化疗可完全缓解（CR），但大多数随后复发并死于该疾病。越来越明显的是，肿瘤异质性是AML中反应与生存之间分离的重要因素之一。尽管某些这种肿瘤异质性可以通过恶性细胞内的亚克隆进展来解释，但白血病细胞处于分化的各个阶段也是其主要贡献因素[]。大多数数据表明，AML保留了正常造血层级结构的某些相似之处。也就是说，具有干细胞特征（包括自我更新能力）的稀有白血病细胞会产生部分分化的后代，该后代包括大部分白血病，但仅具有有限的增殖潜力。假定这些罕见的白血病起始细胞或所谓的白血病干细胞（LSC）通过抵抗通常对白血病大量具有高活性的传统细胞毒性化学疗法而导致复发[, , , , , , , , , , , , , ]。 LSC似乎表现出固有的抗药性，至少部分是通过选择正常干细胞的固有防御机制（例如静止，外排泵和解毒酶）来实现的。此外，LSC与正常的造血干细胞（HSC）一样，会上调“不要吃我”信号CD47，这可能是避免免疫介导的杀伤机制[ ]。最近的数据还表明干细胞微环境或利基在保护LSC免受细胞毒性和免疫疗法的治疗中起着重要作用。重要的是，现已证明，LSC及其利基之间的串扰对白血病克隆的生长和维持至关重要[, ]。
LSC概念：历史观点
正如Ashley最初所假设的，致癌细胞必须生存足够长的时间，才能积累产生癌症所需的三到七个基因突变[, ]。 Nowell假设，干细胞固有的寿命和广泛的增殖能力使其成为癌症引发细胞的理想候选药物[]。然而，长寿和广泛的增殖能力并非仅限于经典干细胞的性状。在某种程度上，超出HSCs水平的骨髓祖细胞也保留了这些特性。
The first clear evidence SUPporting the LSC concept was published 更多 than 40 years ago, when Fialkow et al. demonstrated clonal hematopoiesis involving both the erythroid and myeloid lineages in patients with chronic myeloid leukemia []。 1994年，Lapidot等人。 []建立了在移植到免疫功能低下的小鼠中概括白血病的能力，作为鉴定LSC的“金标准”。在这些早期的小鼠实验中，LSC严格位于34+38– 细胞区室，提示HSC表型均一[, ]。而且，在大多数AML患者中，白血病CD34+CD38– 通过表达干细胞标记醛脱氢酶1（ALDH），可以将移植免疫受损小鼠的细胞与正常HSC分离。正常HSC表现出高ALDH表达（CD34+CD38–醛脱氢酶高），而假定的LSC则表达中等水平（CD34+CD38–醛脱氢酶整型）[, , ]。但是，在相当一部分AML患者中，即使使用更新的，更宽松的小鼠模型，也没有白血病细胞亚群植入免疫功能低下的小鼠[, , ]。
LSC异质性
现在许多研究表明推定的LSC的表型是异质的。各种分化表型的AML细胞，包括CD34+CD38+ 和CD34–，已被证明能够植入免疫功能低下的小鼠[, , , ]。还有其他一些团体认为推定的LSC可以表现出ALDH的异质表达[ , , , ]。萨里（Sarry）等。发现移植的AML细胞即使在同一患者内也可能是异质的[]。
我们发现存在于最小残留疾病（MRD）中的大多数核心结合因子（CBF）AML细胞表现出CD34+CD38–醛脱氢酶整型 表型[]，即使此类细胞在诊断时仅占总白血病负担的1-10％[]。此外，它们在治疗后的存在与随后的临床复发高度相关[]。因此，我们假设AML中存在的最原始的造血表型可以作为LSC的临床生物标记[]。但是，有几例患者显示没有可检测到的CD34 + AML细胞，正如其他人所描述的[, , , ]，其他患者的白血病细胞为CD34+CD38–醛脱氢酶高 []。为了更好地了解白血病中最不成熟的表型的异质性和临床意义，对新诊断为AML的患者前瞻性地进行了一项大型，多机构的临床研究[]。正如我们之前的工作所预测的，发现特定白血病中存在的最不成熟的造血细胞表型是异质的，范围从CD34– 到原始HSC的CD34+CD38–醛脱氢酶高）[]。在大多数患者中，发现的最原始的AML表型是CD34+CD38–。 CD34+CD38– 如前所述，这些患者中约60％的白血病细胞表现出中等的ALDH表达[, , ]，而普通CD34+CD38– 造血干细胞表达高水平的ALDH。另外40％的患者携带CD34+CD38– 白血病细胞中，原始AML细胞表现出较高的ALDH活性。没有CD34+ 大约四分之一的患者可以检测到白血病细胞[]。
LSC的临床意义
尽管对LSC概念进行了大量研究，但仅有有限的数据表明LSC确实是导致疾病抵抗或复发的原因。几个小组报告说CD34的频率+CD38– 白血病细胞与预后相关[, ]，但如上所述，某些白血病没有CD34+CD38– 人口评估[, , , ]。 AML细胞在免疫功能低下小鼠中的可植入性也已被证明与不良的临床结果有关[, , ]。但是，小鼠植入试验可以更准确地反映白血病细胞的增殖潜能[]和/或它们与小鼠微环境的相互作用[]在疾病维持和复发中起着重要作用。因此，最近的一项研究表明，移植到免疫功能低下的小鼠中的AML细胞可能既不代表原始克隆，也不代表引起复发的克隆[]。因此，这些数据以及许多患者中没有AML亚组会植入免疫功能低下的小鼠这一事实，表明需要其他方法进行LSC鉴定，才能在临床环境中对其进行研究。
无论其在免疫受损小鼠中的表型或致瘤潜力如何，治疗后仍存在的白血病细胞（即MRD）在临床上都可以说是最重要的。我们小组研究了AML最原始的造血表型的临床意义，因为我们发现它在MRD期间富集[]。尽管在AML患者中总体上显示出很大的异质性，但是在个体遗传定义的风险组中，最不成熟的表型更加一致[]。大多数未成熟表型为CD34的AML患者+CD38–醛脱氢酶高 具有低风险的细胞遗传学或FLT3内部串联重复。在所有CBF和大多数中危AML中发现的最不成熟的表型是CD34+CD38–醛脱氢酶整型 在最有利的AML中，最不成熟的表型通常是CD34，它是单突变和急性早幼粒细胞白血病（APL）的NPM1+CD38+ 或CD34– []。
考虑到与低风险遗传学有很强的联系，毫不奇怪的是，患者携带具有原始HSC表型的AML细胞（CD34+CD38–醛脱氢酶高）显示出较低的无事件生存率和总体生存率（Fig. 1）[, , , , ]。 AML细胞最不成熟的患者是CD34– 显示了最佳的无事件生存率和总体生存率[]，正如其他人所描述的[]。 AML细胞最不成熟的患者具有CD34+CD38–醛脱氢酶整型 表型显示中间预后（Fig. 1）[]。
这些数据提出了AML最不成熟的表型与预后的相关性可能是造血分化阶段的功能的可能性，在造血分化阶段，会发生致白血病突变。像正常的CD34+CD38–醛脱氢酶高 HSC分化为更多的祖细胞，CD34和ALDH表达均降低，而CD38表达升高（Fig. 2一种） [, , , , ]。此外，耐药机制（例如，静止，外排泵和解毒酶）的表达也随着分化而降低[]。最有利的AML似乎来自分化程度更高的祖细胞（CD34–），而与原始HSC（CD34+CD38–醛脱氢酶高）（Fig. 2B–2D）。在遗传定义的风险人群中，AML起源细胞的分化状态也显示出预后。一些NPM1突变的AML和APL似乎源于CD34+ 祖细胞，它们的表现似乎比更常见的CD34还差– 这些反洗钱的品种[, , , , ]。
LSC微环境
现在很明显，AML的病理生理学涉及白血病细胞与其周围的骨髓微环境之间的复杂相互作用[]。实际上，创建更加人性化的骨髓微环境可以植入传统的“难以植入的白血病”，例如APL和CBF AML，这进一步凸显了人类骨髓微环境与白血病细胞之间串扰在疾病病理学中的重要性[]。像正常造血祖细胞一样，骨髓生境为AML细胞的生长和维持提供了关键信号。但是，骨髓微环境非常复杂，因此，利基细胞和白血病细胞之间的关键相互作用也可以被认为是多方面的。
Increasing evidence suggests an important role for LSC 整型eractions with the bone marrow microenvironment through the chemokine receptor CXCR4, which is important in the homing and SUPport of HSCs. Normally, HSCs use CXCR4 on their surface to 整型eract with CXCL12 secreted from various cells of the bone marrow to create HSC niches. Like normal HSCs, LSCs home to CXCL12+ 骨髓区域和白血病细胞上CXCR4表达的增加预示着白血病患者的预后不良[, ]。有趣的是，体外和体内模型已经表明，针对CXCR4 / CXCL12轴的治疗可破坏LSCs归巢至骨髓，并可克服化疗耐药性[, , , , ]。
使用LSC /微环境靶向治疗的联合疗法已显示出希望。 CXCR4抑制剂plerixafor与抗TGF-β和阿糖胞苷联用，能够延长AML小鼠模型的生存期[]。有趣的是，研究表明AML细胞对CXCR4表达的化学反应增加，这进一步突显了微环境和白血病细胞相互作用在AML发病机制中的重要作用[]。抗VLA-4抗体与阿糖胞苷联合用于破坏骨髓微环境中LSC表面的VLA-4与纤连蛋白的结合，与阿糖胞苷联用可显着延长AML小鼠模型的生存期[]。总体而言，这些数据证明了针对LSC的组合及其与骨髓微环境相互作用的潜力。
最近显示，骨髓微环境中细胞色素P450（CYP）3A4和胞苷脱氨酶的表达至少部分负责骨髓基质在体外和体内分别保护白血病细胞免受依托泊苷和阿糖胞苷的作用[]。重要的是，在骨髓基质存在的情况下，抑制CYP3A4能够恢复依托泊苷对AML细胞的活性[]。 CYP26的骨髓基质表达（类维生素A失活的主要手段）似乎也可以保护LSC免受类维生素A的侵害，这可能是这些药物尽管在体外活性相当大，但在非APL AML中几乎没有表现出临床活性的可能原因[]。因此，药物代谢酶的表达似乎是微环境介导的耐药性的新机制，使骨髓生境可以从药物中建立庇护所。]。
临床瞄准LSC
尽管越来越多的证据表明，在成功诱导完全缓解后，相对抗药性的LSC可能部分归因于复发[, , , ]，尚无LSC概念的临床证据；也就是说，靶向这些细胞将导致改善的结局。为了使基于LSC的靶标具有临床实用性，它不仅必须在LSCs上表达，而且如果被任何正常细胞共表达，它还必须具有可接受的毒性谱。鉴于不同AML中LSC的异质性，一个目标可能也并非对所有AML患者都有效。
已经提出了几种细胞表面标记物作为潜在的LSC相关靶标（表格1）[, , , , , ]。这些表型LSC标记已在很大程度上基于它们在将植入免疫功能低下的小鼠模型的AML细胞上的存在或从分选的细胞群体的RNA测序中鉴定出来。在某些情况下，包括CD25，CD47，CD123和CLL-1，这些标志物已显示出与AML患者预后相关[, , , ]。 CLL-1在残留CD34上的表达+CD38– 在一个小系列中，诱导后的白血病细胞比传统的MRD监测更好地预测结果[]。在另一份报告中，CD123与CLL-1的组合在CD34上的高表达+ 细胞也是复发的AML患者复发的有力预后指标[]。
表格1建议的表型LSC标记
| 备用名称 | 职能） | 单元格类型 | |
|---|---|---|---|
| CD25 | IL-2Rα | T细胞增殖，炎症反应 | T细胞，B细胞 |
| CD26 | 二肽基肽酶-4（DPP4） | 免疫调节，T细胞活化，细胞凋亡，葡萄糖代谢 | T细胞，B细胞，NK细胞，巨噬细胞 |
| CD33 | 唾液酸结合的Ig样凝集素3（Siglec-3） | 唾液酸依赖性结合，AML中的细胞凋亡 | 髓样细胞，淋巴样细胞很少 |
| CD47 | 整合素相关蛋白（IAP） | 凋亡，增殖，粘附，迁移和免疫识别；吞噬功能障碍 | T细胞，B细胞，NK细胞，巨噬细胞，祖细胞等 |
| CD96 | T细胞活化，后期表达增加（触觉） | 免疫粘附，抗原呈递 | T细胞，NK细胞，一些B细胞 |
| CD123 | IL-3RA | 造血过程中的增殖和分化 | 造血祖细胞 |
| CLL-1 | C型凝集素样分子1，C型凝集素结构域家族12成员A（CLEC12A） | 细胞粘附，细胞间信号传导，炎症，免疫反应 | 单核细胞，巨噬细胞，树突状细胞，粒细胞 |
| TIM3 | T细胞免疫球蛋白粘蛋白3 | 自身免疫和过敏 | Th1细胞 |
IL =白介素； NK =自然杀手。
显示的是AML中拟议的表型LSC特异性标记的汇编，它们的替代名称，已知生物学功能和已知其阳性的细胞类型。
这些靶中的几个已经或正在临床上进行研究。靶向CD33的单克隆抗体治疗+ 细胞确实在复发和老年AML患者中均显示出功效[, , ]。然而，尽管缓解率较高，但仍缺乏整体生存，提示CD33可能主要由分化的白血病细胞而非LSCs表达[]。此外，鉴于CD33在许多血细胞类型中普遍表达，血细胞减少症是常见的副作用[, ]。有趣的是，似乎具有总体生存改善的一个亚组是有利的细胞遗传学AML [, ];这些数据可能代表了更多证据，表明有利的AML是由分化程度更高的CD33引起的+ 造血祖细胞，而其他亚型的LSC则来自CD33– 祖细胞。
抗CLL-1抗体能够在体外和体内小鼠模型中诱导表达CLL-1的AML细胞系和原代母细胞的体外补体依赖性细胞毒性[]。似乎没有针对AML中CLL-1的临床试验。抗CD123作为AML中以LSC为靶点的治疗方法也显示出了希望。尽管早期实验表明CD123在LSCs上调具有非常规作用，但最近的体外研究表明抗CD123能够减少白细胞介素3介导的原代AML细胞增殖[, , ]。另外，用靶向CD123的嵌合抗原受体转导的细胞因子诱导的杀伤细胞显示出对CD123的有效杀伤。+ 体外的AML细胞系，以及原发性AML母细胞，同时保留正常的HSC体外存活[]。针对CD123的试验仍在进行中，但到目前为止，一般涉及标准疗法难以治疗的患者，因此其在预防复发中的作用仍不清楚[]。与正常的骨髓HSC相比，CD47在大多数原发性AML标本，块状肿瘤和LSC中表达了“不吃我”信号，而后者的水平较低[, ]。针对CD47的临床试验才刚刚开始。
除了直接靶向LSC外，针对LSC微环境的临床试验也正在进行中。正在研究抑制CXCR4 / CXCL12轴以从其保护性环境中调动白血病，以增加其对化学疗法的敏感性。培乐沙福在复发性难治性AML中抑制CXCR4的I / II期临床试验表明，它是安全的，能够动员AML blast []，但最终的临床活动仍在等待正在进行的试验结果。靶向其他粘附分子，例如CD44 []或V-CAM [还可以克服微环境介导的耐药性。但是，即使在恶性细胞从骨髓生境移出后，微环境介导的耐药表型仍可能得以维持[]。基于CYP在微环境中的解毒作用[, ]，我们已经开发了一些旨在克服这种LSC耐药性潜在机制的临床试验。
结论
LSC范式可以解释CR无法可靠地转化为AML的治愈方法。不幸的是，目前缺乏关于LSCs临床重要性的明确证据，即以LSCs为目标可以改善治疗效果。因此，LSC的真正临床相关性一直是相当大争论的焦点。 LSCs着眼于植入免疫受损小鼠模型的长期定义已导致潜在矛盾的结果，事实证明，这些结果难以转化为临床环境和跨AML亚型。这样的测定不仅麻烦且不定量，而且还揭示了不同的细胞表型能够将白血病植入小鼠体内。此外，这些测定可能与最终疾病的结果几乎没有相关性[, , , , ]。除此之外，相当多的AML患者没有可移植的白血病细胞亚群[, , ]。
大多数研究发现，在首次CR期间存在的MRD中，表型和遗传异质性均不如疾病诊断时明显（Fig. 2）[, , ]。 As a “more homogeneous” leukemia cell population, first CR may present an optimal time to target these cells with novel approaches. Moving forward, focusing on the most primitive cell phenotype present within a patients' AML cells may provide a broadly applicable means of studying 临床相关 LSCs and appropriate therapies to target these cells. Moreover, about 30–40% of AML patients lack any usual cytogenetic or genetic prognostic factors and, even when present, such prognostic factors may not be available for days or weeks. The most immature phenotype present within a patient's AML can be determined readily in essentially all patients by flow cytometry within hours of diagnosis. Rapid risk stratification may be particularly useful for patients harboring CD34+CD38–醛脱氢酶高 似乎识别出高危患者的白血病细胞通常难以诱导化疗。 CD34+CD38–醛脱氢酶高 当不存在预后的细胞遗传学或遗传异常时，白血病表型也可用于指导患者进行异基因移植。
致谢
This work was SUPported in part by the National Institutes of Health (grants P01 CA015396 and P30 CA006973 ).
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文章信息
出版历史
在线发布：2016年9月28日
公认：
8月23日，
2016
收到：
8月15日
2016
身份证明
版权
版权所有©2016 伊势-国际实验血液学会。由Elsevier Inc.发布
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