RUNX1或MLL嵌合体在人CD34 +细胞中发展骨髓瘤的分子机制

      RUNX1或MLL基因重排是造血系统恶性肿瘤的常见异常 如与治疗有关的白血病。 MLL重排也很少出现在 正常的脐血细胞。我们探讨了与白血病有关的重排的机制 在正常的造血干细胞(HSC)中产生。首先,我们评估了 拓扑异构酶II抑制剂诱导白血病致染色体易位。 CD34 + 用依托泊苷处理人脐带血细胞1小时,并进行培养 在包括TPO,SCF和FLT-3配体的细胞因子培养基中持续3小时 (定义为“短期恢复”)和7到14天(定义为“长期恢复”)。然后, 在断点处通过反向PCR方法分析了细胞中的基因重排 两个基因的簇区域。在短暂的恢复中,对照细胞仅显示 种系,而依托泊苷处理的细胞显示各种大小的重排带。 在CEBPA基因中未见到重排带,其很少参与重排。 对RUNX1或MLL重排带进行测序以鉴定伴侣基因。 我们分别找到RUNX1和MLL的24个和35个合作伙伴。但是,只有四分之一 他们是基因内的,没有发现已知的致白血病的伴侣, 表示重排不是特定的而是随机的。在长期的恢复中,乐队 数量减少,表明大多数诱导基因重排导致凋亡。 令人惊讶的是,在控制细胞中检测到了两个基因的重排 长期恢复后,比依托泊苷处理过的细胞频繁。这表明 通过细胞因子刺激加强HSC的自我更新可能诱导基因重排。 细胞因子用于自体干细胞移植前动员CD34 +细胞 (自动SCT)。因此,我们接下来分析了由G-CSF调动的Auto-SCT CD34 +细胞 在患有癌症的患者中,并检测到重排带。这些结果可以解释 SCT或婴儿MLL白血病后供体起源的白血病的机制 其中在高细胞因子刺激的情况下。这是警告 干细胞在体内和体外的扩增。
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