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威尼托克斯:血液学的新潮流

发布时间:2018年2月22日 DOI: //doi.org/10.1016/j.exphem.2018.02.002

      强调

      • 癌细胞通过过度表达的抗凋亡BCL2蛋白存活。
      • 威尼托克斯是高选择性的BCL2抑制剂,具有可接受的毒性。
      • 威尼托克斯克服了慢性淋巴细胞性白血病对依鲁替尼和依达黎西的耐药性。
      • 威尼托克斯在多发性骨髓瘤患者中具有亚型t(11; 14)。
      • 威尼托克斯与小剂量阿糖胞苷,5-氮杂胞苷(5-Aza)在急性髓细胞性白血病中具有协同作用。
      BCL2家族的抗凋亡蛋白抑制剂可成功重启恶性细胞凋亡的失控过程。非选择性试剂由于其对不同BCL2成员的亲和力而受到限制,因此会引起过度毒性,而高选择性BCL2抑制剂威尼托克(Venetoclax)(ABT-199,Venclexta™)具有可接受的安全性。迄今为止,它已被批准用于单一疗法,用于治疗17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。可以在单一疗法和联合疗法中扩大适应症。对委内瑞拉的敏感性在淋巴瘤中并不常见,但在套细胞淋巴瘤组中已取得了可喜的结果。 Venetoclax在多发性骨髓瘤患者中也很活跃,特别是在t(11; 14)易位的患者中,即使还存在诸如del17p之类的高风险特征。出人意料的是,在老年急性髓细胞白血病患者中获得了积极的结果,其中对BCL2的抑制能够显着提高低剂量阿糖胞苷或次甲基化剂的疗效。在这里,我们提供了来自临床试验的可用结果的摘要,并描述了Venetoclax在血液系统恶性肿瘤中的疗效背后的特定作用机制。
      真核细胞可以通过多种方式死亡,包括生理性的死亡模式(主要是有益的死亡方式)(例如,细胞凋亡,坏死性硬化和焦细胞凋亡),以及非生理性和有害的坏死性细胞破坏[
      • 芬克S.L.
      • Cookson B.T.
      凋亡,发烧和坏死:死亡和垂死的真核细胞的机制描述。
      ]。细胞死亡的经典形式,细胞凋亡,是细胞自杀的基因控制过程,其特征是特定的生化和形态变化,包括蛋白水解酶,胱天蛋白酶,细胞皱缩,膜起泡,染色质浓缩和核碎裂的激活。在此过程中,细胞内的物质不会释放,因此凋亡是非炎症性的,剩余的凋亡小体被吞噬细胞清除[
      • 克尔·J·F。
      • 威利(Wyllie A.H.)
      • Currie A.R.
      细胞凋亡:一种基本的生物学现象,对组织动力学有广泛的影响。
      ]。细胞凋亡在胚胎发生,组织稳态,对病原体的防御以及消灭肿瘤细胞中起着至关重要的作用。然而,凋亡过程失控可能促进自身免疫,神经退行性疾病和肿瘤疾病的发展,以及癌细胞对化学疗法的抵抗力[
      • 科里·S。
      • 亚当斯J.M.
      Bcl2系列:细胞生命或死亡开关的调节器。
      ,
      • 哈纳汉D.
      • 温伯格
      癌症的标志。
      ]。
      凋亡是由两个独立的信号途径触发的,即内在的或外在的。尽管最后一步中的两个途径都依赖于相同的执行者半胱天冬酶(caspase-3,caspase-6和caspase-7),但每个途径的激活方式不同[
      • 黄DCC
      • Hahne M.
      • Schroeter M.
      • 等。
      FasL激活Fas可以通过Bcl-2或Bcl-xL无法阻止的机制诱导凋亡。
      ,
      • StrasserA。
      • 哈里斯·A·W·
      • 黄DC
      • 克拉默
      • 科里·S。
      Bcl-2和Fas / APO-1调节淋巴细胞凋亡的不同途径。
      ]。外源性途径被属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的膜死亡受体触发,该受体识别其同源的细胞外配体(例如FasR / FasL或CD95 / CD95L,TNFR1 /TNFα,DR3 / TL1A,DR4 / TRAIL -RI和DR5 / TRAIL-RII)[
      • Guicciardi M.E.
      • 戈尔G.J.
      通过死亡受体生死。
      ]。相反,内在(线粒体)途径被过度的细胞应激和其他促凋亡事件(例如,热,辐射,营养剥夺,病毒感染,缺氧,细胞内钙浓度升高和DNA突变)激活,并被下列蛋白调控BCL2系列[
      • 科里·S。
      • 亚当斯J.M.
      Bcl2系列:细胞生命或死亡开关的调节器。
      ]。每个BCL2家族成员都具有一个或多个BCL2同源性(BH)结构域(BH1-4),它们介导蛋白质之间的相互作用。 BCL2家族分为两个主要功能组。第一组包括促凋亡(促死亡)蛋白BAD,BIK,NOXA,BMF,PUMA,BIM,BID和HRK(仅BH3蛋白),可激活凋亡效应因子BAX和BAK。第二组包含抗凋亡(生存)蛋白BCL2,BCL-XL,BCL-W,A1和MCL-1,它们结合并隔离第一组成员以防止凋亡。从机制上讲,当细胞接收正确的信号进行凋亡时,仅BH3的蛋白质会与效应子BAX和BAK寡聚,并导致线粒体外膜通透。结果,细胞色素c从线粒体中释放出来并激活caspase依赖性细胞死亡[
      • 陈立
      • 威利斯·S·N。
      • 魏阿
      • 等。
      通过仅BH3配体对生存Bcl-2蛋白的差异靶向可实现互补的凋亡功能。
      ,
      • Chittenden T.
      BH3结构域:细胞内死亡配体对于启动细胞凋亡至关重要。
      ,
      • Czabotar P.E.
      • 莱辛G.
      • StrasserA。
      • 亚当斯J.M.
      BCL-2蛋白家族控制细胞凋亡:对生理和治疗的意义。
      ,
      • 黄DC
      • StrasserA。
      BH3-仅蛋白质是凋亡细胞死亡的必要引发剂。
      ,
      • 威利斯·S·N。
      • 陈立
      • 杜森·G。
      • 等。
      凋亡的Bak被Mcl-1和Bcl-xL隔离,但不被Bcl-2隔离,直到被仅BH3的蛋白质取代。
      ,
      • 威利斯·S·N。
      • 弗莱彻
      • 考夫曼T.
      • 等。
      当BH3配体参与多个Bcl-2同源物而不是Bax或Bak时,细胞凋亡开始。
      ]。
      显然,抗凋亡蛋白功能的增强将使细胞对凋亡的诱导更具抗性。实际上,已证明BCL2和其他抗凋亡蛋白的失调是实体瘤的重要耐药机制[
      • 加扎尼加(Gazzaniga P.)
      • GradiloneA。
      • Vercillo R.
      • 等。
      bcl-2 / bax mRNA表达比是低度膀胱癌预后的因素。
      ,
      • 姜世贤
      • 佐藤Y.
      • Kuwao S.
      • Kameya T.
      bcl-2癌基因蛋白的表达在小细胞肺癌中普遍存在。
      ,
      • Joensuu H.
      • PylkkänenL.
      • Toikkanen S.
      Bcl-2蛋白表达与乳腺癌的长期生存。
      ]和血液系统恶性肿瘤[
      • 卡林
      • 杜米特鲁C.D.
      • 清水M.
      • 等。
      慢性淋巴细胞白血病中13q14时频繁缺失和下调microRNA基因miR15和miR16。
      ,
      • 蒙妮·O。
      • Joensuu H.
      • 弗兰西拉K.
      • Knuutila S.
      弥散性大B细胞淋巴瘤的DNA拷贝数变化-比较基因组杂交研究。
      ,
      • Pekarsky Y.
      • Croce C.M.
      miR-15 / 16在CLL中的作用。
      ,
      • ji本Y.
      • 手指L.R.
      • 尤尼斯·J。
      • Nowell P.C.
      • Croce C.M.
      克隆t(14; 18)染色体易位的肿瘤B细胞的染色体断裂点。
      ]。例如,主要参与者BCL2通常由于18q21易位而过分表达;例如,t(14; 18)(q32; q21),它在免疫球蛋白重链基因启动子的组成性激活下将BCL2基因并置[
      • ji本Y.
      • 手指L.R.
      • 尤尼斯·J。
      • Nowell P.C.
      • Croce C.M.
      克隆t(14; 18)染色体易位的肿瘤B细胞的染色体断裂点。
      或由于各种染色体的扩增和缺失[
      • 卡林
      • 杜米特鲁C.D.
      • 清水M.
      • 等。
      慢性淋巴细胞白血病中13q14时频繁缺失和下调microRNA基因miR15和miR16。
      ,
      • DöhnerH.
      • Stilgenbauer S.
      • 本纳·A
      • 等。
      慢性淋巴细胞白血病的基因组畸变和存活率。
      ,
      • 爱德曼J.
      • Holzmann K.
      • 米勒F.
      • 等。
      慢性淋巴细胞白血病的高分辨率基因组分析揭示了新的复发性基因组改变。
      ]。或者,细胞可通过涉及肿瘤抑制蛋白p53的机制间接获得抗凋亡优势。作为转录因子,p53能够诱导BAX的转录[
      • 俊幸M.
      • 里德·J·C。
      肿瘤抑制因子p53是人类bax基因的直接转录激活因子。
      ]和某些仅BH3的蛋白质(PUMA,NOXA,BID)[
      • 中野健
      • 沃登K.H.
      PUMA是一种新型的促凋亡基因,由p53诱导。
      ,
      • 于静
      • 王Z
      • 金兹勒(Kinzler K.W.)
      • 沃格斯坦B.
      • 张立
      PUMA介导大肠癌细胞对p53的凋亡反应。
      直接或什至充当仅BH3的蛋白质本身[
      • 石油公司
      • Gunasekera A.
      • 徐娜
      • Olejniczak E.T.
      • Fesik S.W.
      使用NMR定义p53 DNA结合域/ Bcl-x(L)结合界面。
      ,
      • Zilfou J.T.
      • 劳氏
      p53的肿瘤抑制功能。
      ]。因此,突变 TP53 干扰这些p53功能的基因可以使线粒体凋亡途径失活。同样,原癌基因c-MYC通过诱导凋亡前基因(BAX,BAK,BIM,PUMA和NOXA)的表达来调节细胞凋亡[
      • 丹森(Dansen)
      • 惠特菲尔德J.
      • 罗斯特克F.
      • 布朗-斯威加特L.
      • 埃文·吉
      在体内Myc诱导的细胞凋亡和肿瘤抑制中对Bax而非Bak的特殊要求。
      ,
      • 埃格尔·A
      • 哈里斯·A·W·
      • Bouillet P.
      • 科里·S。
      Bim是Myc诱导的小鼠B细胞白血病的抑制剂。
      ,
      • Nikiforov M.A.
      • 里布利特M.
      • 唐文华
      • 等。
      c-MYC 对蛋白酶体的抑制作用对肿瘤细胞的NOXA选择性调节。
      并抑制抗凋亡(BCL2和BCL-XL)基因的表达[
      • 霍夫曼B.
      • 利伯曼(Liebermann D.A.)
      c-MYC 引起的细胞凋亡信号转导。
      ]。然而,在过度表达c-MYC突变的癌细胞中,凋亡安全机制被某些抗凋亡分子(BCL2,BCL-XL和MCL-1)的不适当表达所阻断[
      • 迈耶(Meyer N.)
      • 金S
      • 宾夕法尼亚L.Z.
      Myc在凋亡中的奥斯卡价值作用。
      ,
      • 涅米宁A.I.
      • Partanen J.I.
      • Klefstrom J.
      c-Myc开创了死亡之路:c-Myc结合了线粒体和死亡受体的细胞凋亡途径。
      ,
      • 尼尔森J.A.
      • 克利夫兰
      Myc途径引起细胞自杀和癌症。
      ]。
      由于受损的细胞凋亡在癌症对治疗的抗性中起关键作用,因此抗凋亡蛋白(尤其是BCL2)的药理抑制作用代表了诱使克隆细胞死亡的诱人方法。实际上,近年来已经设计和测试了许多针对抗凋亡蛋白的化学试剂,即所谓的BH3模拟物。这些药物包括非选择性抑制剂(AT-101,TW37,阿朴棉子酮[ApoG2],obatoclax [GX15-070],ABT-737)和仅BH3的模拟药物,navitoclax(ABT-263)[
      • 吉普斯T.J.
      • 埃拉达·H。
      • 格罗西基S.
      • 等。
      在先前未治疗的B细胞慢性淋巴细胞性白血病中,有或没有利妥昔单抗的BH3模仿性BCL2抑制剂navitoclax(ABT-263)的2期研究。
      ,
      • 阮M.
      • 马塞勒斯R.C.
      • 罗尔斯顿A.
      • 等。
      小分子obatoclax(GX15-070)拮抗MCL-1,并克服了MCL-1介导的抗凋亡作用。
      ,
      • 阮M.
      • Cencic R.
      • Ertel F.
      • 等。
      Obatoclax是膜限制性Mcl-1的直接有效拮抗剂,在诱导Bim的治疗中具有致命的合成作用。
      ,
      • 孙Y
      • 吴洁
      • 阿布卡米尔A.
      • 等。
      Apogossypolone是一种针对Bcl-2家族蛋白的非肽小分子抑制剂,在体外和体内均有效抑制弥散性大细胞淋巴瘤细胞的生长。
      ]。尽管navitoclax仅与BCL2,BCL-XL和MCL-1有效结合,但由于明显的血小板减少症限制了剂量的增加和安全的抗癌药物给药,因此其对BCL-XL的高亲和力限制了其临床应用[
      • 罗伯茨A.W.
      • 西摩J.F.
      • 布朗·J·R。
      • 等。
      慢性淋巴细胞性白血病对BCL2抑制的敏感性大:在复发或难治性疾病患者中,navitoclax的I期研究结果。
      ,
      • 谢C.
      • 鞋匠A.R.
      • 阿迪克斯J.
      • 等。
      ABT-263:一种有效且口服可生物利用的Bcl-2家族抑制剂。
      ,
      • 威尔逊
      • 奥康纳(O'Connor)
      • 丘兹曼M.S.
      • 等。
      Navitoclax是BCL-2的靶向高亲和力抑制剂,用于淋巴样恶性肿瘤:安全性,药代动力学,药效学和抗肿瘤活性的1期剂量递增研究。
      ]。
      在这篇综述中,我们专注于高度选择性的BCL2抑制剂Venetoclax及其在血液系统恶性肿瘤中的应用。我们简要介绍了分子机制,耐药原理和主要毒性,并提供了可用的临床研究概述( 表格1 , 表2 , 表3 , 表4 , 表5 , 表6 )。
      表格1 慢性淋巴细胞白血病的1期和2期研究结果
      标题 养生 EN N健康)状况 ORR%( N) CR%( N) PR%( N) MRD PFS 操作系统 相位标识符(参考)
      一项评估ABT-199在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和药代动力学的1期研究威尼托克斯116116 RR CLL / SLL79%(92/116)20%(23/116) 不适用 35%(6/17)BM66%(第15个月)84%(第24个月)NCT01328626,第1阶段(Roberts等,2016)
      ABT-199(GDC-0199)在B细胞受体信号通路抑制物复发或难治的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)受试者中疗效和安全性的2期开放标签研究威尼托克斯12064 RR CLL 70%(30/43)2%(1/43)0%67%(29/43)33%(14/42)PB72%(12th mo)90%(12th mo)NCT02141282。第二阶段(Jones et al。,2016a)
      43依鲁替尼臂57%(10/21)47%(10/21)
      21艾达里西布手臂
      ABT-199在17p缺失的复发性/难治性或先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者中的疗效研究威尼托克斯158107 RR CLL / SLL79%(85/107)8%(8/107)77%(77/107)33%(6/18)体重72%(12th mo)87%(第12个月)NCT01889186,第2阶段(Stilgenbauer等,2016a)
      1b期研究评估ABT-199与利妥昔单抗联合治疗复发性慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤患者的安全性和耐受性威尼托克斯5049 RR CLL 86%(42/49)51%(25/49)35%(17/49)BM 57%(28/49)89%(24th mo) 不适用 NCT01682616,第1阶段(Seymour等,2017a)
      利妥昔单抗
      清晰度:VenetoCLAx(ABT-199)与IbRutInib联合治疗复发/复发性慢性淋巴细胞白血病的评估威尼托克斯5438 RR CLL 100%(38/38)47%(18/38)53%(20/38)37%(15/38)PB 不适用 不适用 ISCRTN:13751862,第2阶段(Hillmen等人,2017)
      BM(32/12)
      依鲁替尼
      威尼托克斯和依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)威尼托克斯7814 RR CLL 100%(14/14)64%(9/14)35%(5/14) 不适用 不适用 不适用 NCT02756897,第2阶段(Jain等人,2017)
      依鲁替尼
      威尼托克斯联合利妥昔单抗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病的研究威尼托克斯389194 RR CLL 93%(180/194)27%(52/194)67%(129/194)PB(163/194)84%84.9%(24th mo) 不适用 NCT02005471,第3阶段(Seymour等,2017b)
      利妥昔单抗
      本达木斯汀19468%(132/194)8%(16/194)60%(116/194)23%(45/194)PB36.3%(24th mo)
      利妥昔单抗
      威尼托克斯与Bendamustine +利妥昔单抗或Bendamustine + Obinutuzumab联合治疗复发/难治性或先前未治疗的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的研究威尼托克斯10030 RR CLL 96%(26/27)26%(7/27)70%(19/27)76%(16/21)
      a 没有特别说明。
      不适用 不适用 NCT01671904,第1阶段(Stilgenbauer等,2016b)
      本达木斯汀
      利妥昔单抗
      Bcl-2抑制剂GDC-0199与Obinutuzumab和依鲁替尼联合治疗复发性,难治性或先前未经治疗的慢性淋巴细胞性白血病患者 威尼托克斯6810 RR CLL 100%(10/10)20%(2/10)80%(8/10)BM 40%(4/10) 不适用 不适用 NCT02427451,第1/2期(Jones等人,2016b)
      依鲁替尼
      奥比努珠单抗
      苯达莫司汀减量的顺序方案,随后是ALL-199和GA101诱导和维持CLL(CLL2-BAG)威尼托克斯6629 RR CLL 93%(27/29)10%(3/29)83%(24/29)97%(33/34)PB 不适用 不适用 NCT02758665,第2阶段(Cramer等人,2017)
      本达木斯汀
      奥比努珠单抗
      BM =骨髓; EN =估计入学率; N =患者人数; MRD =最小残留病; NA =不可用; PB =外周血; SLL = 小淋巴细胞性淋巴瘤。
      更新数据在EHA 2017上发表。在整个队列158名患者(RR和未治疗)中评估了外周血MRD。
      a 没有特别说明。
      表2 CLL第一阶段和第二阶段研究的结果
      标题 养生 EN N健康)状况 ORR%( N) CR%( N) PR%( N) MRD PFS 操作系统 相位标识符(参考)
      ABT-199在17p缺失的复发/难治或先前ND慢性淋巴细胞白血病患者中的疗效研究威尼托克斯1585 ND CLL 80%(4/5)40%(2/5) 不适用 27%(42/158)PB100%(第12个月)100%(第12个月)NCT01889186,第2阶段(Stilgenbauer等,2017)
      威尼托克斯与奥比妥单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病的研究威尼托克斯8232 ND CLL 100%(32/32)56%(17/32)44%(14/32)100%(32/32)PB 65%(20/32)BM100%(第12个月) 不适用 NCT01685892,第1阶段(Flinn等,2017)
      奥比努珠单抗
      奥比努珠单抗 + Venetoclax(GDC-0199)与Obinutuzumab ++ Chlorambucil在慢性淋巴细胞白血病参与者中的疗效和安全性比较研究威尼托克斯44512 ND CLL 100%(12/12)66%(8/12) 不适用 100%(12/12)PB 不适用 NCT02242942,第3阶段(Fischer等,2016)
      奥比努珠单抗
      氯丁酸
      奥比努珠单抗
      威尼托克斯和依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)威尼托克斯7816 ND CLL 100%(16/16)56%(9/16)44%(7/16) 不适用 不适用 不适用 NCT02756897,第2阶段(Jain等人,2017)
      依鲁替尼
      威尼托克斯与Bendamustine +利妥昔单抗或Bendamustine + Obinutuzumab联合治疗复发/难治性或先前ND慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的研究威尼托克斯10017 ND CLL 100%(14/14)43%(6/14)57%(8/14)67%(6/9)
      a 没有特别说明。
      不适用 不适用 NCT01671904,第1阶段(Stilgenbauer等,2016b)
      本达木斯汀
      利妥昔单抗
      威尼托克斯8 ND CLL 100%(7/7)43%(3/7)57%(4/7)50%(2/4)
      a 没有特别说明。
      不适用 不适用
      本达木斯汀
      奥比努珠单抗
      Bcl-2抑制剂GDC-0199与Obinutuzumab和依鲁替尼联合治疗复发性,难治性或先前ND慢性淋巴细胞性白血病的患者威尼托克斯6823 ND CLL 100%(23/23)50%(12/24)46%(11/23)58%(14/23) 不适用 不适用 NCT02427451,1/2期(Rogers等,2017)
      依鲁替尼
      奥比努珠单抗
      苯达莫司汀减量的顺序方案,随后是ALL-199和GA101诱导和维持CLL(CLL2-BAG)威尼托克斯6634 ND CLL 100%(34/34)9%(3/34)91%(31/34)BM 12%(4/34) 不适用 不适用 NCT02758665,第2阶段(Cramer等,2017)
      本达木斯汀
      奥比努珠单抗
      SLL =  小淋巴细胞淋巴瘤,NA =不可用,EN =估计入学人数, N =患者数,MRD =最小残留病,PB =外周血,BM =骨髓,ND =新诊断。
      在EHA 2017上提供了更新数据。在158名患者(RR和ND)的整个队列中评估了外周血MRD。
      a 没有特别说明。
      表3 正在进行RR和ND CLL的2和3期临床试验
      标题 养生 EN 健康)状况识别码
      在存在17p缺失的情况下对复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者进行Venetoclax的研究威尼托克斯70 RR CLL NCT02966756
      阶段2
      一项评估患有慢性淋巴细胞白血病的受试者的Venetoclax的研究,该受试者的癌症已复发或对先前的癌症治疗无反应,包括缺少部分17号染色​​体或TP53基因突变的受试者;或谁曾接受过B细胞受体抑制剂的预先治疗威尼托克斯200 RR CLL NCT02980731
      第三阶段
      威尼托克斯(GDC-0199; ABT-199)与Obinutuzumab联合治疗慢性淋巴细胞白血病的研究 威尼托克斯81 RR CLL NCT01685892
      奥比努珠单抗 阶段1
      复发/难治性CLL或SLL患者的Venetoclax和依鲁替尼威尼托克斯20 RR CLL / SLLNCT03045328
      依鲁替尼 阶段2
      初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的依鲁替尼加Venetoclax威尼托克斯150 ND CLL / SLLNCT02910583
      依鲁替尼 阶段2
      苯达莫司汀减量的顺序方案,随后是ALL-199和GA101诱导和维持CLL(CLL2-BAG)威尼托克斯66 RR CLL NCT02401503
      ND CLL 阶段2
      本达木斯汀
      奥比努珠单抗
      Bcl-2抑制剂GDC-0199与Obinutuzumab和依鲁替尼联合治疗复发性,难治性或先前ND慢性淋巴细胞性白血病的患者威尼托克斯68 RR CLL
      a 从骨髓或外周血评估MRD。
      NCT02427451
      依鲁替尼 ND CLL 阶段1
      奥比努珠单抗
      依鲁替尼加Venetoclax加奥比妥珠单抗治疗CLL(CLL2-GiVe)的试验威尼托克斯40 ND CLL NCT02758665
      依鲁替尼 阶段2
      奥比努珠单抗
      患有NDy慢性淋巴性白血病(CL)的L型慢性淋巴瘤慢性淋巴瘤慢性淋巴瘤慢性淋巴瘤慢性白血病患者或TP53突变(GAIA) FCR 920 ND CLL NCT02950051
      BR 第三阶段
      威尼托克斯
      利妥昔单抗
      威尼托克斯
      奥比努珠单抗
      威尼托克斯
      依鲁替尼
      奥比努珠单抗
      SLL = s 商城淋巴细胞淋巴瘤,EN =预估入学人数, N =患者数量,ND =新诊断。
      a 从骨髓或外周血评估MRD。
      表4 NHL,MM和AML的1和2期临床试验的结果
      标题 养生 EN N健康)状况 ORR%( N) CR%( N) PR%( N) PFS (中位数)操作系统(1年)相位标识符(参考)
      一项评估ABT-199在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和药代动力学的1期研究威尼托克斯106106 RR NHL 44%(47/106)13%(14/106)31%(33/106)6 m70%NCT01328626,第1阶段(Davids等,2017)
      14 m82%
      28 MCL 75%(21/28)21%(6/28)54%(15/28)11 m100%
      1 m32%
      29 FL 38%(11/29)14%(4/29)24%(7/29) 不适用 不适用
      不适用 不适用
      34 DLBCL 18%(6/34)12%(4/34)6%(2/34) 不适用 不适用
      7 逆转录 43%(3/7)0%43%(3/7)
      4 仓库管理 100%(4/4)0%100%(4/4)
      3 MZL 67%(2/3)0%67%(2/3)
      GDC-0199(ABT-199)在非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和药代动力学研究威尼托克斯24821NHL RR /未治疗86%(18/21)67%(14/21)14%(3/21) 不适用 不适用 NCT02055820,第1阶段(Zelenetz等,2016)
      R-CHOP
      威尼托克斯2181%(17/21)62%(13/21)19%(4/21)
      G-CHOP
      ABT-199&依鲁替尼治疗套细胞淋巴瘤(AIM)(AIM)威尼托克斯2423 RR MCL 71%(17/24)63%(15/24)17%(4/24) 不适用 不适用 NCT02471391,第2阶段(Tam等人,2017)
      依鲁替尼1 ND MCL
      在复发性或难治性MM患者中评估ABT-199的研究威尼托克斯8466 RR毫米 21%(14/66)6%(4/66)15%(10/66) 不适用 不适用 NCT01794520,第一阶段(Kumar等,2016)
      威尼托克斯
      地塞米松
      在接受硼替佐米和地塞米松作为标准疗法的多发性骨髓瘤受试者中评估ABT-199的研究威尼托克斯6666 RR毫米 68%(44/65)17%(11/66)51%(33/66) 不适用 不适用 NCT01794507,第1阶段(Moreau等人,2016)
      硼替佐米
      地塞米松
      评估Venetoclax联合低剂量阿糖胞苷在未接受过治疗的急性骨髓性白血病(AML)受试者中的研究威尼托克斯9161老年人ND AML61%(37/61)62%(38/61)2%(1/61) 不适用 46%NCT02287233,第1/2期(Wei等人,2017)
      LD阿糖胞苷
      使用ABT-199 +地他滨或阿扎胞苷(Chemo Combo)进行1b期急性骨髓性白血病(AML)研究威尼托克斯260145老年人ND AML68%(97/145) 不适用 不适用 17.5 m 不适用 NCT02203773,第1阶段(DiNardo等,2017)
      5-阿扎胞苷
      威尼托克斯
      地西他滨
      EN =估计入学率,LD =低剂量,ND =新诊断, N =患者数量。
      表5 NHL,MM和AML中正在进行的临床试验
      标题 养生 EN 健康)状况识别码
      -霍奇金淋巴瘤
      在复发和难治性滤泡性非霍奇金淋巴瘤(fNHL)参与者中,比较GDC-0199加苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)与BR或GDC-0199加利妥昔单抗的安全性和有效性的研究威尼托克斯165 RR FL NCT02187861
      阶段2
      利妥昔单抗
      威尼托克斯
      BR
      BR
      依鲁替尼和Venetoclax在复发性和难治性滤泡性淋巴瘤中的作用威尼托克斯41 RR FL NCT02956382
      依鲁替尼 阶段2
      奥比努珠单抗和Venetoclax在复发或难治性DLBCL中的组合威尼托克斯21 RR DLBCL NCT02987400
      奥比努珠单抗 阶段2
      威尼托克斯与卡非佐米和地塞米松联合治疗复发或难治性MM威尼托克斯40 RR毫米 NCT02899052
      卡非佐米 阶段2
      地塞米松
      依鲁替尼联合Venetoclax在套细胞淋巴瘤(SYMPATICO)受试者中的研究威尼托克斯287 RR MCL NCT03112174
      威尼托克斯 第三阶段
      依鲁替尼
      依鲁替尼
      毫米
      评价正在接受硼替佐米和地塞米松作为标准疗法的多发性骨髓瘤受试者中的Venetoclax(ABT-199)的研究威尼托克斯240 RR毫米 NCT02755597
      硼替佐米 第三阶段
      地塞米松
      安慰剂
      硼替佐米
      地塞米松
      急性粒细胞白血病
      威尼托克斯联合阿扎胞苷和阿扎胞苷治疗不适合标准诱导疗法的急性髓样白血病初治患者的研究威尼托克斯400 老年 NCT02993523
      5-阿扎胞苷 ND反洗钱 第三阶段
      安慰剂
      5-阿扎胞苷
      威尼托克斯联合低剂量阿糖胞苷与单独低剂量阿糖胞苷联合治疗不适合进行强化学疗法的急性髓样白血病的初治患者的研究威尼托克斯175 老年 NCT03069352
      LD阿糖胞苷 ND反洗钱 第三阶段
      安慰剂
      LD阿糖胞苷
      新近诊断或复发/难治性急性髓系白血病(AML)患者中BCL-2抑制剂Venetoclax与标准重症急性髓系白血病(AML)诱导/巩固疗法联合FLAG-IDA的研究 威尼托克斯56ND或RR AMLNCT03214562
      国旗IDA1/2阶段
      威尼托克斯联合Cobimetinib和Venetoclax联合Idasanutlin的研究>/ = 60年不符合细胞毒性疗法的复发性或难治性急性髓性白血病威尼托克斯140 老年 NCT02670044
      Cobimetinib 反洗钱 1/2阶段
      威尼托克斯
      伊达沙那林
      BR =苯达莫司汀加利妥昔单抗,ND =新诊断,LD =低剂量,FLAG-IDA =氟达拉滨,胞嘧啶阿拉伯糖苷,idarubicine,EN =估计入组。
      表6 化疗和靶向药物,单克隆抗体和联合方案
      化学名称 代理人 药理 养生
      利妥昔单抗单克隆抗体,抗CD20CDC,ADCC的感应 FCR ,BR,R-CHOP,RClb
      奥比努珠单抗单克隆抗体,抗CD20诱导直接细胞死亡,ADCC,ADCP,CDC R-CHOP ,G-CHOP
      环磷酰胺烷基化剂抑制DNA合成 R-CHOP ,G-CHOP
      氯丁酸烷基化剂抑制DNA合成 RC磅
      苯达莫司汀烷基化剂抑制DNA和RNA合成,诱导细胞凋亡,激活p53 BR
      阿霉素蒽环类抗生素抑制DNA和RNA合成 R-CHOP ,G-CHOP
      阿糖胞苷抗代谢物-嘧啶类似物DNA聚合酶的抑制 LDAC
      氟达拉滨抗代谢物-嘌呤类似物DNA聚合酶和核糖核苷酸还原酶的抑制 FCR
      5-氮胞苷抗代谢物—嘧啶类似物,去甲基剂DNA的甲基化不足,Trna受损5-Aza
      地西他滨抗代谢物-胞苷类似物,脱甲基剂DNA低甲基化,DNA合成停止地西他滨
      长春新碱长春花生物碱在中期逮捕肿瘤细胞 R-CHOP ,G-CHOP
      地塞米松合成糖皮质激素抑制DNA合成 VD
      强的松合成糖皮质激素抑制DNA合成 R-CHOP ,G-CHOP
      依鲁替尼B细胞受体抑制剂布鲁顿酪氨酸激酶的抑制依鲁替尼
      伊达利西布B细胞受体抑制剂抑制磷脂酰肌醇3-激酶伊达利西布
      威尼托克斯抗凋亡蛋白抑制剂BCL2抑制剂威尼托克斯
      硼替佐米蛋白酶体抑制剂抑制26S蛋白酶体 VD
      R-CHOP =利妥昔单抗,环磷酰胺,阿霉素,长春新碱,泼尼松,G-CHOP = ut比诺妥珠单抗,环磷酰胺,阿霉素,长春新碱,泼尼松,FCR =氟达拉滨,环磷酰胺,利妥昔单抗,RClb =利妥昔单抗,cil单抗低剂量阿糖胞苷,VD1 =硼替佐米,地塞米松,5-氮杂= 5-氮杂胞苷,CDC =补体依赖性细胞毒性,ADCC =抗体依赖性细胞毒性,ADCP =抗体依赖性细胞吞噬作用,mAb =单克隆抗体。

      威尼托克斯:作用机理

      威尼托克斯(ABT-199,GDC-0199,Venclexta™)是一种独特的,小型且高度选择性的口服生物利用分子,旨在专门针对BCL2的BH3结构域[
      • 索尔斯·A·J。
      • 勒沃森J.D.
      • Boghaert E.R.
      • 等。
      ABT-199是一种有效的选择性BCL-2抑制剂,可在保留血小板的同时实现抗肿瘤活性。
      ]。作为BH3的模拟物,venetoclax对BCL2的BH3结合槽显示出高亲和力,并且能够取代与BCL2结合的促凋亡BH3仅蛋白质(例如BIM)。因此,仅BH3的游离蛋白可以激活凋亡效应子(BAX和BAK)或抑制其他抗凋亡成员(MCL-1)。因此,委内瑞拉通过从BCL2释放促凋亡蛋白来触发并恢复肿瘤细胞的凋亡[
      • 科诺普列娃M.
      • 承包商R.
      • 曹涛
      • 等。
      急性髓细胞白血病中凋亡敏感性和对BH3模仿ABT-737耐药的机制。
      ]( Fig. 1 )。
      图1
      图1在癌细胞中,抗​​凋亡蛋白BCL22隔离并阻断仅BH3的促凋亡蛋白(例如BIM)的功能,因此可以防止细胞凋亡。仅BH3的模拟化合物venetoclax置换并重新激活与BCL2的BH3结合槽结合的促凋亡蛋白。因此,释放的促凋亡蛋白与凋亡效应子BAX和BAK结合并诱导线粒体外膜通透。然后从线粒体释放的细胞色素c激活胱天蛋白酶并触发细胞死亡。
      威尼托克斯与血浆蛋白高度结合(>99%),最终半衰期为16–19小时[
      • 罗伯茨A.W.
      • 戴维斯(Davids)
      • Pagel J.M.
      • 等。
      威尼托克斯靶向BCL2在复发性慢性淋巴细胞白血病中的作用。
      ,
      • 塞勒姆
      • 阿加瓦尔S.K.
      • 邓巴M.
      • 恩斯赫德S.L.H.
      • Humerickhouse R.A.
      • 黄少麟
      威尼托克斯(一种新型的BCL-2抑制剂)在复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病或非霍奇金淋巴瘤患者中的药代动力学。
      ]。一餐(高脂餐)服用后,在4-5小时后观察到峰值浓度,并延迟了约2小时[
      • 塞勒姆
      • 阿加瓦尔S.K.
      • 邓巴M.
      • 等。
      低脂和高脂膳食对Venetoclax(一种选择性的一流BCL-2抑制剂)的药代动力学的影响。
      ]。 Venetoclax被CYP3A4和CYP3A5代谢,并且是P-糖蛋白外排泵的底物[
      • 塞勒姆
      • 阿加瓦尔S.K.
      • 邓巴M.
      • 恩斯赫德S.L.H.
      • Humerickhouse R.A.
      • 黄少麟
      威尼托克斯(一种新型的BCL-2抑制剂)在复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病或非霍奇金淋巴瘤患者中的药代动力学。
      ,
      • 阿加瓦尔S.K.
      • 中心。
      • 千D.
      • 黄少麟
      • 塞勒姆
      评价rifampin的转运蛋白抑制作用和CYP3A诱导作用对venetoclax(一种BCL-2抑制剂)的药代动力学的影响:单剂量和多剂量研究的结果。
      ]。应避免与强效CYP3A抑制剂或P-糖蛋白抑制剂同时进行治疗,但如果有必要,则必须降低Venetoclax的使用(CYP3A和P-糖蛋白抑制剂的同时使用剂量减少≥75%和50%)。完整药物在尿液中的排泄极少[
      • 塞勒姆
      • 阿加瓦尔S.K.
      • 邓巴M.
      • 恩斯赫德S.L.H.
      • Humerickhouse R.A.
      • 黄少麟
      威尼托克斯(一种新型的BCL-2抑制剂)在复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病或非霍奇金淋巴瘤患者中的药代动力学。
      ],对于轻度至中度肾或肝功能不全的患者,其清除率似乎没有受到影响[
      • 弗赖斯·K·J。
      • 琼斯A.K.
      • 埃克特D.
      • 等。
      威尼托克斯暴露对复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者的临床疗效和安全性的影响。
      ]。但是,尚未对具有严重肾脏或肝脏功能异常的患者进行研究。

      慢性淋巴细胞性白血病

      慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是最常见的成人白血病,源于具有特征性免疫表型的克隆成熟B淋巴细胞[
      • 吉纳尔迪
      • 德·马蒂尼斯(De Martinis M.)
      • Matutes E.
      • 法拉哈特N.
      • 莫里拉河
      • 卡托夫斯基D.
      慢性B细胞白血病中CD19和CD20的表达水平。
      ]。尽管是顽固性恶性肿瘤,但其临床过程是可变的,并且根据目前的遗传病灶可预测预后。超过80%的CLL病例具有分类的基因组畸变,包括最常见的缺失(del)13q(55%),del11q(18%),del17p(8%)和12三体性(12-16%)[
      • DöhnerH.
      • Stilgenbauer S.
      • 本纳·A
      • 等。
      慢性淋巴细胞白血病的基因组畸变和存活率。
      ]。
      对BCL2蛋白的研究表明,几乎所有患者在CLL细胞中BCL2表达均增加[
      • 花田M.
      • 黛莉亚D.
      • 艾洛A.
      • Stadtmauer E.
      • 里德·J·C。
      bcl-2基因低甲基化和B细胞慢性淋巴细胞白血病中的高水平表达。
      ,
      • 奥布莱恩S.
      • 摩尔J.O.
      • 博伊德·TE
      • 等。
      氟达拉滨联合环磷酰胺加或不加奥利马森钠(Bcl-2反义)在复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病患者中的III期随机试验。
      ,
      • Schena M.
      • 拉尔森L.G.
      • 哥达迪D.
      • 等。
      B慢性淋巴细胞白血病细胞中bcl-2的生长和分化相关表达。
      ]。很少检测到诸如t(14; 18)(q32; q21),t(2; 18)(p11; q21.3)和t(18; 22)(q21.3; q11)等易位[
      • 代尔M.J.
      • 扎尼·V·J。
      • 陆文忠
      • 等。
      BCL2在成熟B细胞白血病中的易位。
      ]。 BCL2过表达的另一个原因是位于13q14染色体区域的抑癌基因microRNA 15(miR15)和miR16的丢失。 miR15和miR16与BCL2和其他几种癌基因(例如MCL1和BM11)直接相互作用并抑制BCL2和其他一些癌基因。因此,del 13q14导致miR15和miR16功能丧失,并使50%的CLL患者BCL2蛋白增加[
      • 卡林
      • 杜米特鲁C.D.
      • 清水M.
      • 等。
      慢性淋巴细胞白血病中13q14时频繁缺失和下调microRNA基因miR15和miR16。
      ,
      • Pekarsky Y.
      • Croce C.M.
      miR-15 / 16在CLL中的作用。
      ,
      • 西米诺A.
      • 卡林
      • 法布里(M.
      • 等。
      miR-15和miR-16通过靶向BCL2诱导凋亡。
      ]。
      2016年4月,美国食品药品监督管理局批准将venetoclax用作del17p治疗复发/难治性(CL)CLL的单一疗法。 RR CLL / SLL(前三种疗法的中位数)患者在初始1期研究中的总体缓解率(ORR)达到了79%(92/116),完全缓解(CR)的发生率为20%(23 / 116)。在del17p患者亚组中几乎没有观察到差异(ORR和CR分别为71%[22/31]和16%[5/31]),估计15个月的无进展生存期(PFS)为66 %(del17p的CLL的中位PFS为16个月,染色体17不变的CLL的中位PFS未达到),所有队列的2年总生存率(OS)为84%。与RR CLL的其他选择相比,苯达莫司汀加利妥昔单抗(BR)和依鲁替尼治疗的患者分别有68%和63%,对依鲁替尼单药治疗的del17p反应为83%。临床肿瘤溶解综合征(TLS)发生3例,每天升至1200μmg后死亡1例。其他最常见的严重不良事件(AE)(3-4级)是中性粒细胞减少,发热性中性粒细胞减少,肺炎,上呼吸道感染和免疫性血小板减少[
      • 罗伯茨A.W.
      • 戴维斯(Davids)
      • Pagel J.M.
      • 等。
      威尼托克斯靶向BCL2在复发性慢性淋巴细胞白血病中的作用。
      ]。在一项2期研究中,107例带有del17p的RR CLL(前两次治疗的中位数)的患者在单药治疗中接受了venetoclax治疗。响应发生率为79%(85/107),其中8%(8/107)达到CR。一年的PFS和OS分别为72%和87%[
      • Stilgenbauer S.
      • 艾希霍斯特B.
      • Schetelig J.
      • 等。
      威尼托克斯在17p缺失的复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病中:一项多中心,开放标签的2期研究。
      ]。另一项2期研究评估了Venetoclax单一疗法在治疗B细胞受体抑制剂(伊得拉西布或依鲁替尼)后复发或难治的患者的疗效。在A组(依鲁替尼之前,中位治疗期为17个月)中,有70%(30/43)的患者对所用药物有反应,而2%(1/43)的患者达到了CR; B组中的57%(10/21)患者(在艾达里西布之前接受了8个月的中位治疗)以部分缓解(PR)作为最佳缓解。所有患者的一年PFS和OS分别为72%和90%。双臂的大多数对依鲁替尼(91%)或依达拉西布(67%)难治。血液学毒性(中性粒细胞减少,贫血和血小板减少),发热性中性粒细胞减少和肺炎是最常见的3-4级AE [
      • 琼斯J.
      • 崔美玉
      • 马托A.R.
      • 等。
      威尼托克斯(VEN)单一疗法用于依鲁替尼或依达拉西布治疗后复发或难治的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者。
      ]。
      威尼托克斯联合利妥昔单抗在RR CLL(先前两种疗法的中位数)的1期研究中进行了研究,该联合方案对86%(42/49)的患者有效,其中51%(25/49)的患者获得了CR。 2年估计的PFS和OS分别为82%和89%。在单药治疗中,毒性似乎与委内瑞拉相似,包括2例临床重大TLS病例,其中1例死亡[
      • 西摩J.F.
      • 马S
      • 布兰德D.M.
      • 等。
      威尼托克斯加利妥昔单抗治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病:1b期研究。
      ]。接受obinutuzumab,ibrutinib和venetoclax治疗的未经治疗的RR CLL患者(一种先前治疗的中位数)获得了可观的结果。进行数据分析时,有10名RR患者完成了8个周期(ORR和CR分别为100%[10/10]和20%[2/10])[
      • 琼斯J.
      • 崔美玉
      • 马托A.R.
      • 等。
      威尼托克斯(VEN)单一疗法用于依鲁替尼或依达拉西布治疗后复发或难治的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者。
      ]和32位未经治疗的患者完成了六个周期(ORR和CR分别为100%[32/32]和56%[17/32])[
      • 罗杰斯(Rogers K.A.)
      • 黄Y
      • 斯塔克·A。
      • 琼斯J.A.
      在CLL中的obinutuzumab,ibrutinib和venetoclax的1b / 2期研究中,未进行过2期治疗的队列研究的初步结果。
      ]。观察到的联合用药的毒性与单药报道的一致,中性粒细胞减少,淋巴细胞减少,高血压和疲劳是最常见的不良事件,无TLS病例[
      • 琼斯J.
      • 崔美玉
      • 马托A.R.
      • 等。
      威尼托克斯(VEN)单一疗法用于依鲁替尼或依达拉西布治疗后复发或难治的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者。
      ]。未接受治疗的患者和RR CLL(以前一种治疗方法的中位数)被纳入标准化学免疫治疗的第一阶段研究:BR联合venetoclax。在未经治疗和RR CLL组中,ORR分别达到CR的43%(6/14)和26%(7/27),分别为100%(14/14)和96%(26/27)。在同一项研究中,对7例未经治疗的CLL患者给予苯达莫司汀加奥比妥单抗(BG)和威尼托克治疗,其结局与BR加威尼托克斯相似(ORR 100%,CR 43%[3/7])。血液毒性在所有人群中最为严重,而腹泻和疲劳通常以非血液毒性出现[
      • Stilgenbauer S.
      • Morschhauser F.
      • 温特纳C.M.
      • 等。
      威尼托克斯联合苯达莫司汀/利妥昔单抗或苯达莫司汀/奥比妥珠单抗的Ib期研究(GO28440)用于复发/难治或先前未经治疗的慢性淋巴细胞性白血病患者。
      ]。在欧洲血液学协会(EHA)2017年会议上介绍了具有相同组合(BG加venetoclax)的2期研究结果。反应与1期研究相似(未经治疗和RR CLL的ORR分别为100%[34/34]和93%[27/29],CR 9%[3/34]和10%[3/29]) 。与未经治疗的患者相比,RR队列中发生的AE更多[
      • 克莱默P.
      • 冯·特雷斯考J.
      • Bahlo J.
      • 等。
      慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的苯达莫司汀(B),然后是obinutuzumab(G,GA101)和Venetoclax(A,ABT-199):德国CLL研究组(GCLLSG)EHA的CLL2-BAG II期试验学习中心。
      ]。一项随机的3期临床试验(CLL14)比较了obinutuzumab和venetoclax与obinutuzumab和苯丁酸氮芥在先前未治疗过的CLL并存医疗状况的患者中的疗效和安全性(CIRS)>6)。所有患者均获得了缓解,其中有66%(8/12)的患者获得了CR,并且在治疗的15个月中均未监测到进展或死亡[
      • 菲舍尔·K。
      • Al-Sawaf O.
      • 芬克·A·M
      • 狄克逊M.
      • Bahlo J.
      • 哈雷克M.
      威尼托克斯和obinutuzumab在先前未接受治疗的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和并存疾病的患者中的安全性和有效性:随机CLL14试验(BO25323。
      ]。 RR CLL 2期研究的早期结果(先前两种疗法的中位数)表明,依鲁替尼和Venetoclax之间具有有效的协同作用(ORR和CR分别为100%[38/38]和47%[18/38]),且毒性可接受迄今为止只有两名患者使用了TLS和TLS [
      • 希尔门体育
      • 穆尼尔·T。
      • RawstronA。
      • 等。
      依鲁替尼加venetoclax在复发性难治性CLL中的初步结果(Bloodwise TAP CLARITY研究):联合治疗6个月后,总体缓解率高,完全缓解和MRD根除。
      ]。 RR患者(ORR和CR分别为100%[14/14]和64%[9/14])和未经治疗的患者(ORR和CR分别为100%[19/19]和56%[9]获得了相似的结果/ 16]),在另一个具有相同组合的试验中[
      • in那教
      • 汤普森P.A.
      • 费拉霍利A.
      • 等。
      威尼托克斯和ibrutinib联合治疗先前未经治疗的高危CLL和复发/难治性CLL的患者:II期试验。
      ]。
      正在进行一项3期试验,比较了venetoclax加单克隆抗体(利妥昔单抗或obinutuzumab)或venetoclax,ibrutinib加obinutuzumab与标准化学免疫疗法,BR和FCR(氟达拉滨,环磷酰胺和利妥昔单抗)的联合治疗方案。已完成和正在进行的临床试验的所有可用结果汇总在 表格1 , 表2 , 表3 .

      套细胞淋巴瘤

      套细胞淋巴瘤(MCL)通常表示为从幼稚B细胞发展而来的侵袭性B细胞淋巴瘤[
      • Swerdlow S.H.
      • 坎波E.
      • 皮勒里
      • 等。
      世界卫生组织2016年修订的淋巴瘤分类。
      ]。它与易位t(11; 14)(q13; q32)相关,导致70-95%的病例中细胞周期蛋白D1过表达[
      • Ives Aguilera N.S.
      • 比瓦德(Bijwaard K.E.)
      • 邓肯B.
      • 等。
      细胞周期蛋白D1在套细胞淋巴瘤和其他非霍奇金淋巴瘤中的差异表达。
      ,
      • Leroux D.
      • 马克哈杜尔F.L.
      • 格蕾丝·R。
      • 等。
      t(11; 14)(q13; q32)的非霍奇金淋巴瘤:套膜区/中间淋巴细胞淋巴瘤的一部分。
      ,
      • 范登堡河
      • 德·沃尔夫·彼得斯C.
      • 沃达斯卡一世
      • 等。
      B非霍奇金淋巴瘤的11q染色体重排。
      ]。尽管存在这种畸变,但还会发生其他遗传变化(肿瘤抑制基因的丢失 TP53,ATM , 和 CDKN2A 或癌基因的获得 BCL2,C-MYC, 西克 )通常是恶性转化所必需的[
      • 吉尔米尼M.
      • 祖卡E.
      我如何治疗套细胞淋巴瘤。
      ]。
      几乎所有(95%)克隆细胞在MCL中均为BCL2阳性[
      • Ives Aguilera N.S.
      • 比瓦德(Bijwaard K.E.)
      • 邓肯B.
      • 等。
      细胞周期蛋白D1在套细胞淋巴瘤和其他非霍奇金淋巴瘤中的差异表达。
      ]。奔驰等在几种情况下鉴定出18q21–22基因座的扩增,并指出del13q14的存在被证明是导致CLL中BCL2激活的原因[
      • 本茨M.
      • Plesch A.
      • 布林格
      • 等。
      t(11; 14)阳性的套细胞淋巴瘤表现出复杂的核型,并且与B细胞慢性淋巴细胞性白血病有相似之处。
      ]。参与肿瘤发生的c-MYC的获得也可能导致BCL2过表达[
      • Hemann M.T.
      • 金砖四国
      • 特鲁亚·费尔德斯坦J.
      • 等。
      肿瘤衍生的MYC突变体逃避了p53肿瘤监视网络。
      ]。
      在RR非霍奇金淋巴瘤(NHL)的第1阶段初始研究(106例患者)中,RR MCL队列(既往三种疗法的中位数)是在75%的患者中达到ORR和CR的最佳应答组之一(21/28 )和21%(6/28)。一年的OS占82%,中位PFS为14个月。最常见的3-4级毒性是血液学(贫血,中性粒细胞减少和血小板减少症),在治疗期间仅发生少数低钠血症和感染(下呼吸道感染和流感)感染。没有观察到临床TLS [
      • 戴维斯(Davids)
      • 罗伯茨A.W.
      • 西摩J.F.
      • 等。
      威尼托克斯在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的I期首次人体研究。
      ]。在RR MCL(95%,之前两种疗法的中位数,自体干细胞移植失败的30%)和未经治疗的MCL(5%)的2期研究中研究了venetoclax和ibrutinib的组合。在8个月时,所有患者的ORR和CR分别达到71%(17/24)和63%(15/24),PFS和OS的估计分别为74%和81%。 TLS发生在两个肿瘤负担高的病例中,导致方案的修订(venetoclax起始剂量为每天50至20μmg)[
      • Tam C.S.L.
      • 罗伯茨A.W.
      • 安德森
      • 等。
      依鲁替尼(Ibr)和Venetoclax(Ven)组合治疗套细胞淋巴瘤(MCL):2期AIM研究的主要终点评估。
      ]。一项Venetoclax加ibrutinib与ibrutinib或Venetoclax单药治疗的3期试验正在进行中( 表5 )。

      弥漫性大B细胞淋巴瘤

      弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种侵袭性淋巴瘤,通过形态学上的成熟肿瘤性大B淋巴样细胞的扩散生长进行分类[
      • 坎波E.
      • Swerdlow S.H.
      • 哈里斯·N·L。
      • 皮勒里S.
      • 斯坦H.
      • Jaffe E.S.
      2008年世界卫生组织淋巴瘤及其以后的分类:不断发展的概念和实际应用。
      ]。它包括几个不同的组织学,免疫表型和遗传亚组。最常见的像差涉及 BCL6 (30%), BCL2(20–30%),和 c-MYC (5–22%)基因[
      • 克莱默
      • 赫曼斯J.
      • Wijburg E.
      • 等。
      弥漫性大B细胞淋巴瘤中BCL2,BCL6和MYC重排的临床意义。
      ,
      • 李升
      • 林平
      • 年轻的K.H.
      • 卡纳加尔-沙纳纳(R.
      • 尹CC
      • Medeiros L.J.
      MYC / BCL2双重打击高级别B细胞淋巴瘤。
      ,
      • 斋藤M.
      • 高洁
      • 巴索K.
      • 等。
      B细胞淋巴瘤中BCL6基因改变可阻断介导生发中心B细胞BCL6下调的信号通路。
      ]。 t(14; 18)(q32; q21)的易位和18q21-23的扩增分别导致BCL-2在20%至30%和21%的DLBCL中过表达[
      • 蒙妮·O。
      • Joensuu H.
      • 弗兰西拉K.
      • Knuutila S.
      弥散性大B细胞淋巴瘤的DNA拷贝数变化-比较基因组杂交研究。
      ,
      • ji本Y.
      • 手指L.R.
      • 尤尼斯·J。
      • Nowell P.C.
      • Croce C.M.
      克隆t(14; 18)染色体易位的肿瘤B细胞的染色体断裂点。
      ]。双重打击DLBCL是临床预后较差的亚组,具有c-MYC和BCL2,BCL6或BCL3原癌基因的同时基因重排。它代表不到DLBCL的10%,最常见的MYC / BCL2亚型携带c-MYC和t(14; 18)(q32; q21)易位[
      • Aukema S.M.
      • 西伯特河
      • 舒心E.
      • 等。
      双重打击B细胞淋巴瘤。
      ]。
      在一项1期研究中,对34例RR DLBCL(先前三种疗法的中位数)患者进行了venetoclax单一疗法。该药在18%(6/34)的患者中有效,而12%(4/34)的患者达到CR。然而,在所有类型的RR NHL中,反应持续时间并不长,而且是最短的。 PFS中位数为1个月,一年OS达到12%。 Venetoclax的耐受性良好,未观察到TLS [
      • 戴维斯(Davids)
      • 罗伯茨A.W.
      • 西摩J.F.
      • 等。
      威尼托克斯在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的I期首次人体研究。
      ]。
      威尼托克斯加上R-CHOP / G-CHOP(利妥昔单抗/奥比努妥珠单抗,环磷酰胺,阿霉素,长春新碱和泼尼松)联合治疗的初步数据在ASH 2016上发表。患者(24例滤泡性淋巴瘤[FL],17例DLBCL,5例边缘区淋巴瘤) [MZL](其他10名)患有未治疗的疾病(91%)或RR疾病(9%,以前的一种疗法)。展示了所有NHL(未治疗和RR)类型的证实结果,并且在两个队列(R-CHOP和G-CHOP)中它们几乎相同。接受Venetoclax加R-CHOP治疗的患者分别达到86%(18/21)和67%(14/21)患者的ORR和CR,而接受Venetoclax加G-CHOP治疗的患者的ORR和CR分别为81% (17/21)和62%(13/21)。毒性似乎比单用委内瑞拉单药治疗更高,主要表现为中性粒细胞减少,发热性中性粒细胞减少和无TLS的血小板减少症[
      • 泽列涅茨公元
      • Salles G.A.
      • 梅森(Mason K.D.)
      • 等。
      威尼托克斯加上R-或G-CHOP在B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ib期研究结果。
      ]。

      FL

      FL 代表由恶性生发中心B细胞(中心细胞和成纤维细胞)引起的惰性淋巴细胞增生性疾病[
      • 克里德尔·R。
      • 座右铭A.
      • Farinha P.
      • 等。
      转化的滤泡性淋巴瘤的起源细胞。
      ]在30–40%的病例中进行组织学转化(通常为DLBCL)[
      • Montoto S.
      • 菲茨吉本J.
      惰性B细胞淋巴瘤的转化。
      ]。在80–90%的病例中存在易位t(14; 18)(q32; q21)[
      • 霍斯曼D.E.
      • 加斯科因·R.D。
      • Coupland R.W.
      • 科尔曼A.J.
      • Adomat S.A.
      比较细胞遗传学分析,Southern分析和聚合酶链反应检测滤泡性淋巴瘤中t(14; 18)。
      ],但其他畸变可能由多种基因引起,包括c-MYC和TP53 [
      • Lossos I.S.
      • 阿里扎德(Alizadeh A.A.)
      • Diehn M.
      • 等。
      滤泡性淋巴瘤向弥漫性大细胞淋巴瘤的转化:c-myc及其调控基因表达增加或减少的替代模式。
      ]。
      在RR NHL的1期研究中,对29例RR FL(先前三种疗法的中位数)患者进行了单药治疗。 38%(11/29)和14%(4/29)的CR治疗成功。所有患者在第一年都还活着,估计中位PFS为11个月。毒性是可以接受的,并且与NHL的所有组/类型相似[
      • 戴维斯(Davids)
      • 罗伯茨A.W.
      • 西摩J.F.
      • 等。
      威尼托克斯在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的I期首次人体研究。
      ]。
      威尼托克斯联合标准免疫化学疗法(R-CHOP / G-CHOP)的一项1期研究在24例未经治疗或RR FL的患者中进行了研究(一种以前的治疗方法)。初步结果公布了整个NHL队列。 Venetoclax加R-CHOP与enetoclax加G-CHOP的ORR和CR分别为86%(18/21)和67%(14/21),而81%(17/21)和62%(13/21) 。最常见的3–4级AE(中性粒细胞减少,发热性中性粒细胞减少和血小板减少症)的发生频率比Venetoclax单药治疗[
      • 泽列涅茨公元
      • Salles G.A.
      • 梅森(Mason K.D.)
      • 等。
      威尼托克斯加上R-或G-CHOP在B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ib期研究结果。
      ]。最后,对利妥昔单抗,依鲁替尼,苯达莫司汀和利妥昔单抗进行了数项研究,目的是为了找到威尼托克斯的最佳组合 表5 )。

      MZL

      MZL 是一种惰性淋巴瘤,由淋巴样组织边缘区域内存在的记忆B细胞引起。染色体变化如三体性3,三体性18和t(11; 18)(q21; q21)通常见于结外亚型和其他特定突变,如t(1; 14)(p22; q32),t(14) ; 18)(q32; q21),t(3; 14)(p14; q32)和del17p13很少被记录[
      • 布拉乔E.
      • Dogan A.
      • 济慈J.J.
      • 等。
      边缘区和淋巴浆细胞性淋巴瘤的基因组分析确定了常见和疾病特异性异常。
      ]。
      MZL 的几种亚型为BCL2阳性(黏膜相关淋巴组织的淋巴结和淋巴结外边缘带淋巴瘤),而其他(脾脏)则为阴性[
      • Ortolani C.
      流式细胞术的血液系统恶性肿瘤。
      ],但对MCL中BCL2表达的发病机理了解甚少。在针对RR NHL的初始研究中,venetoclax在67%(2/3)的患者中显示出疗效,其中PR为最佳反应。为了正确解释Venetoclax治疗的结果,必须评估更多的患者[
      • 戴维斯(Davids)
      • 罗伯茨A.W.
      • 西摩J.F.
      • 等。
      威尼托克斯在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的I期首次人体研究。
      ]。

      Waldenström巨球蛋白血症

      Waldenström巨球蛋白血症(WM)是B细胞肿瘤,其表现为淋巴浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白M的积累。恶性肿瘤与体细胞突变有关 MYD88CXCR4 分别在90%和30%的案例中[
      • 猎人Z.R.
      • 徐L
      • 杨刚
      • 等。
      Waldenström巨球蛋白血症的基因组格局的特征是高度复发的MYD88和WHIM样CXCR4突变,以及与B细胞淋巴瘤发生相关的小体细胞缺失。
      ,
      • Treon S.P.
      • 徐L
      • 杨刚
      • 等。
      Waldenström巨球蛋白血症的MYD88 L265P体细胞突变。
      ]。
      在一些体外实验中,在恶性细胞中检测到过表达的BCL2 [
      • 庄维杰
      • 肖普·RF
      • Price-Troska T.
      • 等。
      Waldenström巨球蛋白血症的基因表达谱分析显示,与多发性骨髓瘤相比,该表型与慢性淋巴细胞性白血病更为相似。
      ,
      • 哈吉哈里西E.
      • Mitsiades C.S.
      • 布莱恩C.T.
      • 等。
      Waldenstrom巨球蛋白血症的恶性和微环境细胞的全面分子表征通过基因表达谱分析。
      ]。随后,venetoclax证明单独或与依鲁替尼或依达拉西布离体(包括具有CXCR4突变的WM细胞)联合有效诱导细胞凋亡,因此推测它能够克服对CxCR4的耐药性。 体内也发生CXCR4突变的WM [
      • 曹Y
      • 杨刚
      • 猎人Z.R.
      • 等。
      BCL2拮抗剂ABT-199在CXCR4野生型和CXCR4 WHIM突变的Waldenstrom巨球蛋白血症细胞中触发凋亡,并增加依鲁替尼和艾达拉西布介导的细胞毒性。
      ]. 所有4例RR WM患者(以前的4种治疗方法的中位数)均对venetoclax单药治疗有反应,其中PR为最佳反应。毒性与整个NHL组相同[
      • 戴维斯(Davids)
      • 罗伯茨A.W.
      • 西摩J.F.
      • 等。
      威尼托克斯在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的I期首次人体研究。
      ]。

      多发性骨髓瘤

      多发性骨髓瘤(MM)是遗传性异质性恶性疾病,由克隆性浆细胞的增殖和积累引起,几乎总是与血清和/或尿液中单克隆免疫球蛋白的存在有关[
      • 杰里克·T。
      • Hajek R.
      PD-1 / PD-L1抑制剂在多发性骨髓瘤中的作用:现在和将来。
      ,
      • 杰里克·T。
      • Hajek R.
      单克隆抗体:治疗多发性骨髓瘤的新时代。
      ]。
      毫米 是异质性疾病,因为它依赖于抗凋亡蛋白(例如BCL2,BCL_XL)L,或MCL-1,目前尚不清楚多大比例的MM患者可能依赖BCL2 [
      • 图佐C.
      • 瑞安·J。
      • Guerriero J.
      • 等。
      BH3分析可识别多发性骨髓瘤中对Bcl-2家族成员的异质依赖性,并预测对BH3模拟物的敏感性。
      ]。尽管如此,已经在MM细胞系和主要患者样本中证明了venetoclax在具有t(11; 14)易位的MM的特定子集中非常有效,这主要是由于BCL2 / MCL-1 mRNA比率更高。有趣的是,即使存在高风险的17p缺失,venetoclax在MM的这一亚组中仍保持活跃[
      • 图佐C.
      • 杜塞特C.
      • Le Gouill S.
      • 等。
      Bcl-2特异的BH3模拟物ABT-199:一种有望治疗t(11; 14)多发性骨髓瘤的靶向疗法。
      ,
      • 图佐C.
      • Le Gouill S.
      • 马埃·B。
      • 等。
      极度难治性骨髓瘤易位t的患者接受venetoclax治疗后的深度和持续反应(11; 14)。
      ]。而且,已经表明该药物与地塞米松协同作用,并且能够增加BCL2和BIM的表达,因此MM细胞对venetoclax变得更加敏感[
      • Matulis S.M.
      • 古普塔(Gupta V.A.)
      • Nooka A.K.
      • 等。
      地塞米松治疗促进多发性骨髓瘤中的Bcl-2依赖性,导致对Venetoclax敏感。
      ]。
      在一项采用Venetoclax单药治疗的1期临床试验中,总共纳入了66例RR MM患者,其中位数为5种以前的治疗方法。所有患者的ORR为21%(14/66),其中15%(10/66)达到了很好的局部缓解(VGPR,M蛋白减少90%以上)或更好。在t(11; 14)的MM患者子集中,ORR为40%(12/30),其中27%(8/30)达到VGPR或更高。相反,在没有t(11; 14)的患者中,几乎未观察到任何反应(ORR:6%)[
      • Kumar S.
      • Vij R.
      • 考夫曼
      • 等。
      威尼托克斯单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤:I期研究的安全性和有效性。
      ]。在另一项1b期试验中,在66例RRMM患者的队列中研究了venetoclax与硼替佐米和地塞米松的联合治疗,中位值为3种以前的治疗方法。所有患者的ORR为67%(44/66),达到VGPR或更高的患者为42%(28/66)。有或没有t(11; 14)的患者的ORR分别为78%和65%,有或没有del(17p)的患者的ORR分别为47%和73%。在这两个1期试验中,单独使用Venetoclax或联合使用Venetoclax的安全性均可接受,最常见的AE等级3/4为血小板减少症,贫血,中性粒细胞减少和感染并发症[
      • Moreau P.
      • Chanan-Khan A.A.
      • 罗伯茨A.W.
      • 等。
      威尼托克斯联合硼替佐米和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。
      ]。正在进行一项3期临床试验,将硼替佐米和地塞米松加Venetoclax与硼替佐米和地塞米松加安慰剂进行比较( 表5 )。

      急性粒细胞白血病

      急性髓细胞性白血病(AML)是未分化的髓样前体的生物学异源克隆性疾病,可导致造血功能受损和骨髓衰竭[
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      急性髓细胞白血病中凋亡敏感性和对BH3模仿ABT-737耐药的机制。
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      ABT-199对BCL-2的选择性抑制会导致急性髓细胞白血病的靶细胞死亡。
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      ABT-199对BCL-2的选择性抑制会导致急性髓细胞白血病的靶细胞死亡。
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      临床前研究表明,异柠檬酸脱氢酶蛋白1和2(IDH 1/2,约15%的AML)突变的患者更有可能对Venetoclax抑制BCL2的反应[
      • 陈世民
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      在急性粒细胞白血病中,异柠檬酸脱氢酶1和2突变诱导BCL-2依赖性。
      ]。在首例针对32例高危RR AML患者进行venetoclax单药治疗(每天800 µmg)的临床试验中,ORR为19%。但是,有38%(12/32)的IDH 1/2突变,其中33%(4/12)的CR或CR的血细胞计数恢复不完全(CRi),证实了这一临床前发现。常见的AE等级3/4包括恶心,呕吐,腹泻,发热性中性粒细胞减少和低血钾[
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      威尼托克斯单一疗法对急性骨髓性白血病患者的II期研究的疗效和生物学相关性。
      ]。临床前研究(通过RNA干扰药物修饰剂筛选)确定了BCL2家族蛋白抑制剂与5-氮胞苷(5-Aza)的潜在协同作用。研究Venetoclax联合5-Aza或地西他滨在新诊断患者中进行的1期临床试验的初步结果>在ASH 2017上展示了不适合进行强效化疗的65岁AML患者。总共有145名患者参加了四组研究(400毫克或800毫克剂量的威尼考克斯与每种次甲基化剂比较),ORR为67%(97 / 145)。所有患者的中位OS为17.5个月。新兴的临床和暴露反应数据表明400 mg的Venetoclax具有最佳的获益风险谱。 400毫克的Venetoclax与AZA结合的3期研究正在进行中。 3/4级AE最常见的是血液学毒性和发热性中性粒细胞减少[
      • DiNardo C.D.
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      • 乔纳斯(Jonas B.A.)
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      威尼托克斯与地西他滨或阿扎胞苷在未治疗的老年急性髓性白血病患者中的安全性和有效性得到了更新。
      ]。 Venetoclax的另一种合乎逻辑的组合是与低剂量阿糖胞苷(LDAC);这被视为老年人AML患者人群的当前护理标准,预期ORR最高为20%。六十一名患者参加了600μmg威尼托克斯的1/2期研究;这些患者中有62%(38/61)达到了CR / CRi,CR / CRi的中位持续时间为14.9个月。紧急治疗发生的3/4级AE(61名患者中≥20%)为血小板减少症(59%),中性粒细胞减少症(46%),发热性中性粒细胞减少症(36%)和贫血(28%)。发生了1例(2%)TLS [
      • 魏阿
      • Strickland S.A.
      • 罗布兹
      • 等。
      威尼托克斯低剂量阿糖胞苷治疗未治疗的老年急性髓细胞白血病老年患者不适合强化化疗的1/2期研究:1年预后。
      ]。这些有希望的结果导致了目前正在进行的随机3期试验的启动。一个人比较了venetoclax加5-Aza与单独的5-Aza;另一个比较了venetoclax加LDAC与仅LDAC( 表5 )。

      结论

      由于抗凋亡蛋白的过表达而导致的内在凋亡途径被发现在多种肿瘤类型中。已经证明,阻断这些蛋白导致促凋亡蛋白的释放可能会重新启动恶性细胞中的细胞自杀过程。迄今为止,最有效的分子是Venetoclax,仅BH3的模拟物和第一个选择性BCL2抑制剂。它已被批准用于del17p的RR CLL患者进行单药治疗。但是,在这种恶性肿瘤中可能会采用扩大的适应症。根据恶性细胞中t(14; 18)(q32; q21)的高发生率(80-90%),FL是另一种预期具有疗效的淋巴增生性疾病。然而,单用venetoclax治疗的结果并不令人满意,其RR FL不到一半[
      • 戴维斯(Davids)
      • 罗伯茨A.W.
      • 西摩J.F.
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      威尼托克斯在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的I期首次人体研究。
      ]。目前的研究确定BCL2阳性DLBCL(BCG和ABC亚型)为DLBCL,预后较差[
      • Szafer-Glusman E.
      • Peale F.V.
      • 雷庚
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      BCL2表达可鉴定先前未治疗(1L)的DLBCL患者中未满足医疗需求的人群。
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      • 津山N.
      • 酒田S.
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      BCL2在DLBCL中的表达:免疫组化的重新评估与治疗性生物标志物评估的新标准。
      ],但仍不清楚为什么Venetoclax甚至与标准治疗(R-CHOP)结合仍不能改善这些患者的预后[
      • 泽列涅茨公元
      • Salles G.A.
      • 梅森(Mason K.D.)
      • 等。
      威尼托克斯加上R-或G-CHOP在B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ib期研究结果。
      ]。相反,即使最终结论需要更大的研究对象群和更长的随访时间,RR MCL,MZL和WM也取得了有趣的成果[
      • 戴维斯(Davids)
      • 罗伯茨A.W.
      • 西摩J.F.
      • 等。
      威尼托克斯在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的I期首次人体研究。
      ]。 Venetoclax在MM患者中也很活跃,特别是在那些易位t(11; 14)的患者中,它代表了可预测该药物疗效的生物标志物。在老年AML患者中获得了惊人的结果,其中venetoclax与LDAC或低甲基化药物(5-Aza或地西他滨)联合使用可引起大约60-70%的反应(考虑到在当前的护理标准中,LDAC确实可以不会导致超过20%的反应),从而启动了3期临床试验。
      发现在所有研究中,venetoclax毒性特征是可以接受的。最初,人们担心TLS,但是使用推荐的预防措施可以很好地解决这一问题。通常,它已发生在CLL中,迄今已证实有两例死亡(venetoclax单药治疗剂量为1200μmg,venetoclax加利妥昔单抗剂量为50μmg)[
      • 罗伯茨A.W.
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      威尼托克斯靶向BCL2在复发性慢性淋巴细胞白血病中的作用。
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      威尼托克斯加利妥昔单抗治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病:1b期研究。
      ]。为降低风险,建议增加剂量(在最初的几个月中,每周初始剂量为CLL 20 mg,NHL为50μmg,每周剂量逐步增加),以及预防性补水和降低尿酸盐的治疗[
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      ]。相对频繁的血液学毒性可以通过在造血细胞成熟期间未成熟阶段存在抗凋亡成员来解释。抗凋亡蛋白可使未成熟的细胞存活并分化成成熟形式[
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      威尼托克斯靶向BCL2在复发性慢性淋巴细胞白血病中的作用。
      ]。因此,建立额外的预后标志物以预测对委内瑞拉的敏感性并进一步探索潜在的耐药机制至关重要,这在各个患者群体中可能会有所不同。鉴于Venetoclax对BCL2的特异性高,上调的BCL-XL和MCL1可以螯合促凋亡蛋白BIM并导致耐药性[
      • Choudhary G.S.
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      MCL -1和BCL-xL依赖于BCL-2抑制剂ABT-199的耐药性可通过预防淋巴恶性肿瘤中的PI3K / AKT / mTOR活化来克服。
      ]。临床前数据表明,BCL2 / BCL-XL和BCL2 / MCL1比率可用于反应预测,因此应纳入常规临床流程。有趣的是,miR-377的低表达与BCL-XL的高表达呈负相关,并且可能也对预后具有重要意义[
      • Al-Harbi S.
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      依赖miR-377的BCL-xL调节可驱动B细胞淋巴恶性肿瘤的化疗耐药性。
      ]。耐Venetoclax的其他机制包括增加的BCL2磷酸化[
      • 宋婷
      • 柴庚
      • 刘Y
      • 于X
      • 王Z
      • 张忠
      Bcl-2磷酸化通过阻止直接结合,使慢性淋巴细胞白血病细胞对BH3模拟物ABT-737,ABT-263和ABT-199产生抗性。
      ]和BCL2 [BH3]结构域中的突变[
      • 黄DCC
      • Hahne M.
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      • 等。
      FasL激活Fas可以通过Bcl-2或Bcl-xL无法阻止的机制诱导凋亡。
      ],将BIM从BCL2取代或阻止抑制剂结合。在其他研究中,广泛描述了B细胞恶性肿瘤中的耐静脉曲张耐药性[
      • 博多J.
      • 赵霞
      • 杜尔金·L。
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      在t(14; 18)阳性淋巴瘤细胞中获得了对Venetoclax(ABT-199)的抗性。
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      在慢性淋巴细胞性白血病中,BCL-XL和BCL2A1的同时上调诱导对ABT-737的大约1000倍耐药。
      ]和其他机制可以通过现代筛选方法发现[
      • Oppermann S.
      • Ylanko J.
      • 石Y
      • 等。
      高含量的筛选可识别可克服活化CLL细胞中的Venetoclax抗性的激酶抑制剂。
      ]。
      恶性细胞内不同抗凋亡蛋白的比例会影响性锁骨的抗性。不同分子的结合,例如一些B细胞受体抑制剂,正被用来解决这一问题。例如,依鲁替尼(一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂)将表达BCL-XL和A1的淋巴细胞(主要)从淋巴结动员到外周血中。在循环中,克隆细胞失去保护性微环境信号,降低BCL-XL和A1并增加BCL2蛋白表达[
      • Vogler M.
      • 巴特沃思M.
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      • 等。
      在慢性淋巴细胞性白血病中,BCL-XL和BCL2A1的同时上调诱导对ABT-737的大约1000倍耐药。
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      • Woyach J.A.
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      药理和蛋白质谱分析表明,venetoclax(ABT-199)是与依鲁替尼在慢性淋巴细胞性白血病中的最佳伴侣。
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      • 希尔门体育
      • RawstronA。
      • 穆尼尔·T。
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      依鲁替尼和venetoclax在复发性难治性cll中联合进行的血液抽头清晰度研究的初步报告显示可接受的安全性和有希望的早期疗效指征。
      ]。在MM中,过表达的MCL-1蛋白可能会被蛋白酶体抑制剂还原并与Venetoclax活性协同作用[
      • 矮牵牛E.A.
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      • Peale F.
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      BCL-2,BCL-XL和MCL-1的表达谱可预测多发性骨髓瘤模型中对BCL-2选择性拮抗剂Venetoclax的药理反应。
      ]。还可以使用其他各种激酶抑制剂,例如恩替斯普替尼(GS-9973),舒尼替尼(SU11248),cerdulatinib(PRT062070),CC-115(TORK和DNA-PK抑制剂)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDK2,CDK9)。来阻断MCL-1,并可能成为Venetoclax治疗的正确合作伙伴[
      • Oppermann S.
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      高含量的筛选可识别可克服活化CLL细胞中的Venetoclax抗性的激酶抑制剂。
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      利益冲突

      作者宣称没有任何竞争性的经济利益。

      致谢

      作者感谢医学博士Shira Timilsina的英语编辑,并感谢医学博士Michal Kupka的插图。
      这项工作得到了卫生部(DRO-FNOs / 2017)和卫生部[17-30089A]的资助;俄斯特拉发大学机构发展计划[IRP201550],SGS18 / PrF / 2017-2018;以及加强科学,研究和教育方面的国际合作(项目ID:01211/2016 / RRC)。

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