强调
- •癌细胞通过过度表达的抗凋亡BCL2蛋白存活。
- •威尼托克斯是高选择性的BCL2抑制剂，具有可接受的毒性。
- •威尼托克斯克服了慢性淋巴细胞性白血病对依鲁替尼和依达黎西的耐药性。
- •威尼托克斯在多发性骨髓瘤患者中具有亚型t（11; 14）。
- •威尼托克斯与小剂量阿糖胞苷，5-氮杂胞苷（5-Aza）在急性髓细胞性白血病中具有协同作用。
BCL2家族的抗凋亡蛋白抑制剂可成功重启恶性细胞凋亡的失控过程。非选择性试剂由于其对不同BCL2成员的亲和力而受到限制，因此会引起过度毒性，而高选择性BCL2抑制剂威尼托克（Venetoclax）（ABT-199，Venclexta™）具有可接受的安全性。迄今为止，它已被批准用于单一疗法，用于治疗17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。可以在单一疗法和联合疗法中扩大适应症。对委内瑞拉的敏感性在淋巴瘤中并不常见，但在套细胞淋巴瘤组中已取得了可喜的结果。 Venetoclax在多发性骨髓瘤患者中也很活跃，特别是在t（11; 14）易位的患者中，即使还存在诸如del17p之类的高风险特征。出人意料的是，在老年急性髓细胞白血病患者中获得了积极的结果，其中对BCL2的抑制能够显着提高低剂量阿糖胞苷或次甲基化剂的疗效。在这里，我们提供了来自临床试验的可用结果的摘要，并描述了Venetoclax在血液系统恶性肿瘤中的疗效背后的特定作用机制。
真核细胞可以通过多种方式死亡，包括生理性的死亡模式（主要是有益的死亡方式）（例如，细胞凋亡，坏死性硬化和焦细胞凋亡），以及非生理性和有害的坏死性细胞破坏[]。细胞死亡的经典形式，细胞凋亡，是细胞自杀的基因控制过程，其特征是特定的生化和形态变化，包括蛋白水解酶，胱天蛋白酶，细胞皱缩，膜起泡，染色质浓缩和核碎裂的激活。在此过程中，细胞内的物质不会释放，因此凋亡是非炎症性的，剩余的凋亡小体被吞噬细胞清除[]。细胞凋亡在胚胎发生，组织稳态，对病原体的防御以及消灭肿瘤细胞中起着至关重要的作用。然而，凋亡过程失控可能促进自身免疫，神经退行性疾病和肿瘤疾病的发展，以及癌细胞对化学疗法的抵抗力[, ]。
凋亡是由两个独立的信号途径触发的，即内在的或外在的。尽管最后一步中的两个途径都依赖于相同的执行者半胱天冬酶（caspase-3，caspase-6和caspase-7），但每个途径的激活方式不同[, ]。外源性途径被属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族的膜死亡受体触发，该受体识别其同源的细胞外配体（例如FasR / FasL或CD95 / CD95L，TNFR1 /TNFα，DR3 / TL1A，DR4 / TRAIL -RI和DR5 / TRAIL-RII）[]。相反，内在（线粒体）途径被过度的细胞应激和其他促凋亡事件（例如，热，辐射，营养剥夺，病毒感染，缺氧，细胞内钙浓度升高和DNA突变）激活，并被下列蛋白调控BCL2系列[]。每个BCL2家族成员都具有一个或多个BCL2同源性（BH）结构域（BH1-4），它们介导蛋白质之间的相互作用。 BCL2家族分为两个主要功能组。第一组包括促凋亡（促死亡）蛋白BAD，BIK，NOXA，BMF，PUMA，BIM，BID和HRK（仅BH3蛋白），可激活凋亡效应因子BAX和BAK。第二组包含抗凋亡（生存）蛋白BCL2，BCL-XL，BCL-W，A1和MCL-1，它们结合并隔离第一组成员以防止凋亡。从机制上讲，当细胞接收正确的信号进行凋亡时，仅BH3的蛋白质会与效应子BAX和BAK寡聚，并导致线粒体外膜通透。结果，细胞色素c从线粒体中释放出来并激活caspase依赖性细胞死亡[, ,
10
, , , ]。 显然，抗凋亡蛋白功能的增强将使细胞对凋亡的诱导更具抗性。实际上，已证明BCL2和其他抗凋亡蛋白的失调是实体瘤的重要耐药机制[, , ]和血液系统恶性肿瘤[
17
, , , ]。例如，主要参与者BCL2通常由于18q21易位而过分表达；例如，t（14; 18）（q32; q21），它在免疫球蛋白重链基因启动子的组成性激活下将BCL2基因并置[或由于各种染色体的扩增和缺失[17
, 21
, ]。或者，细胞可通过涉及肿瘤抑制蛋白p53的机制间接获得抗凋亡优势。作为转录因子，p53能够诱导BAX的转录[]和某些仅BH3的蛋白质（PUMA，NOXA，BID）[, 直接或什至充当仅BH3的蛋白质本身[, ]。因此，突变 TP53 干扰这些p53功能的基因可以使线粒体凋亡途径失活。同样，原癌基因c-MYC通过诱导凋亡前基因（BAX，BAK，BIM，PUMA和NOXA）的表达来调节细胞凋亡[, , 并抑制抗凋亡（BCL2和BCL-XL）基因的表达[]。然而，在过度表达c-MYC突变的癌细胞中，凋亡安全机制被某些抗凋亡分子（BCL2，BCL-XL和MCL-1）的不适当表达所阻断[, , ]。 由于受损的细胞凋亡在癌症对治疗的抗性中起关键作用，因此抗凋亡蛋白（尤其是BCL2）的药理抑制作用代表了诱使克隆细胞死亡的诱人方法。实际上，近年来已经设计和测试了许多针对抗凋亡蛋白的化学试剂，即所谓的BH3模拟物。这些药物包括非选择性抑制剂（AT-101，TW37，阿朴棉子酮[ApoG2]，obatoclax [GX15-070]，ABT-737）和仅BH3的模拟药物，navitoclax（ABT-263）[, , , ]。尽管navitoclax仅与BCL2，BCL-XL和MCL-1有效结合，但由于明显的血小板减少症限制了剂量的增加和安全的抗癌药物给药，因此其对BCL-XL的高亲和力限制了其临床应用[,
40
, ]。 在这篇综述中，我们专注于高度选择性的BCL2抑制剂Venetoclax及其在血液系统恶性肿瘤中的应用。我们简要介绍了分子机制，耐药原理和主要毒性，并提供了可用的临床研究概述（ 表格1 , 表2 , 表3 , 表4 , 表5 , 表6 ）。
表格1 慢性淋巴细胞白血病的1期和2期研究结果
| 标题 | 养生 | EN | N | 健康）状况 | ORR％（ N) | CR％（ N) | PR％（ N) | MRD | PFS | 操作系统 | 相位标识符（参考） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 一项评估ABT-199在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和药代动力学的1期研究 | 威尼托克斯 | 116 | 116 | RR CLL / SLL | 79％（92/116） | 20％（23/116） | 不适用 | 35％（6/17）BM | 66％（第15个月） | 84％（第24个月） | NCT01328626，第1阶段（Roberts等，2016） |
| ABT-199（GDC-0199）在B细胞受体信号通路抑制物复发或难治的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）受试者中疗效和安全性的2期开放标签研究 | 威尼托克斯 | 120 | 64 | RR CLL | 70％（30/43） | 2％（1/43）0％ | 67％（29/43） | 33％（14/42）PB | 72％（12th mo） | 90％（12th mo） | NCT02141282。第二阶段（Jones et al。，2016a） |
| 43 | 依鲁替尼臂 | 57％（10/21） | 47％（10/21） | ||||||||
| 21 | 艾达里西布手臂 | ||||||||||
| ABT-199在17p缺失的复发性/难治性或先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者中的疗效研究 | 威尼托克斯 | 158 | 107 | RR CLL / SLL | 79％（85/107） | 8％（8/107） | 77％（77/107） | 33％（6/18）体重 | 72％（12th mo） | 87％（第12个月） | NCT01889186，第2阶段（Stilgenbauer等，2016a） |
| 1b期研究评估ABT-199与利妥昔单抗联合治疗复发性慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤患者的安全性和耐受性 | 威尼托克斯 | 50 | 49 | RR CLL | 86％（42/49） | 51％（25/49） | 35％（17/49） | BM 57％（28/49） | 89％（24th mo） | 不适用 | NCT01682616，第1阶段（Seymour等，2017a） |
| 利妥昔单抗 | |||||||||||
| 清晰度：VenetoCLAx（ABT-199）与IbRutInib联合治疗复发/复发性慢性淋巴细胞白血病的评估 | 威尼托克斯 | 54 | 38 | RR CLL | 100％（38/38） | 47％（18/38） | 53％（20/38） | 37％（15/38）PB | 不适用 | 不适用 | ISCRTN：13751862，第2阶段（Hillmen等人，2017） |
| BM（32/12） | |||||||||||
| 依鲁替尼 | |||||||||||
| 威尼托克斯和依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL） | 威尼托克斯 | 78 | 14 | RR CLL | 100％（14/14） | 64％（9/14） | 35％（5/14） | 不适用 | 不适用 | 不适用 | NCT02756897，第2阶段（Jain等人，2017） |
| 依鲁替尼 | |||||||||||
| 威尼托克斯联合利妥昔单抗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病的研究 | 威尼托克斯 | 389 | 194 | RR CLL | 93％（180/194） | 27％（52/194） | 67％（129/194） | PB（163/194）84％ | 84.9％（24th mo） | 不适用 | NCT02005471，第3阶段（Seymour等，2017b） |
| 利妥昔单抗 | |||||||||||
| 本达木斯汀 | 194 | 68％（132/194） | 8％（16/194） | 60％（116/194） | 23％（45/194）PB | 36.3％（24th mo） | |||||
| 利妥昔单抗 | |||||||||||
| 威尼托克斯与Bendamustine +利妥昔单抗或Bendamustine + Obinutuzumab联合治疗复发/难治性或先前未治疗的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的研究 | 威尼托克斯 | 100 | 30 | RR CLL | 96％（26/27） | 26％（7/27） | 70％（19/27） | 76％（16/21） | 不适用 | 不适用 | NCT01671904，第1阶段（Stilgenbauer等，2016b） |
| 本达木斯汀 | |||||||||||
| 利妥昔单抗 | |||||||||||
| Bcl-2抑制剂GDC-0199与Obinutuzumab和依鲁替尼联合治疗复发性，难治性或先前未经治疗的慢性淋巴细胞性白血病患者 | 威尼托克斯 | 68 | 10 | RR CLL | 100％（10/10） | 20％（2/10） | 80％（8/10） | BM 40％（4/10） | 不适用 | 不适用 | NCT02427451，第1/2期（Jones等人，2016b） |
| 依鲁替尼 | |||||||||||
| 奥比努珠单抗 | |||||||||||
| 苯达莫司汀减量的顺序方案，随后是ALL-199和GA101诱导和维持CLL（CLL2-BAG） | 威尼托克斯 | 66 | 29 | RR CLL | 93％（27/29） | 10％（3/29） | 83％（24/29） | 97％（33/34）PB | 不适用 | 不适用 | NCT02758665，第2阶段（Cramer等人，2017） |
| 本达木斯汀 | |||||||||||
| 奥比努珠单抗 |
BM =骨髓； EN =估计入学率； N =患者人数； MRD =最小残留病； NA =不可用； PB =外周血； SLL = 小淋巴细胞性淋巴瘤。
更新数据在EHA 2017上发表。在整个队列158名患者（RR和未治疗）中评估了外周血MRD。
a 没有特别说明。
表2 CLL第一阶段和第二阶段研究的结果
| 标题 | 养生 | EN | N | 健康）状况 | ORR％（ N) | CR％（ N) | PR％（ N) | MRD | PFS | 操作系统 | 相位标识符（参考） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ABT-199在17p缺失的复发/难治或先前ND慢性淋巴细胞白血病患者中的疗效研究 | 威尼托克斯 | 158 | 5 | ND CLL | 80％（4/5） | 40％（2/5） | 不适用 | 27％（42/158）PB | 100％（第12个月） | 100％（第12个月） | NCT01889186，第2阶段（Stilgenbauer等，2017） |
| 威尼托克斯与奥比妥单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病的研究 | 威尼托克斯 | 82 | 32 | ND CLL | 100％（32/32） | 56％（17/32） | 44％（14/32） | 100％（32/32）PB 65％（20/32）BM | 100％（第12个月） | 不适用 | NCT01685892，第1阶段（Flinn等，2017） |
| 奥比努珠单抗 | |||||||||||
| 奥比努珠单抗 + Venetoclax（GDC-0199）与Obinutuzumab ++ Chlorambucil在慢性淋巴细胞白血病参与者中的疗效和安全性比较研究 | 威尼托克斯 | 445 | 12 | ND CLL | 100％（12/12） | 66％（8/12） | 不适用 | 100％（12/12）PB | 不适用 | NCT02242942，第3阶段（Fischer等，2016） | |
| 奥比努珠单抗 | |||||||||||
| 氯丁酸 | |||||||||||
| 奥比努珠单抗 | |||||||||||
| 威尼托克斯和依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL） | 威尼托克斯 | 78 | 16 | ND CLL | 100％（16/16） | 56％（9/16） | 44％（7/16） | 不适用 | 不适用 | 不适用 | NCT02756897，第2阶段（Jain等人，2017） |
| 依鲁替尼 | |||||||||||
| 威尼托克斯与Bendamustine +利妥昔单抗或Bendamustine + Obinutuzumab联合治疗复发/难治性或先前ND慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的研究 | 威尼托克斯 | 100 | 17 | ND CLL | 100％（14/14） | 43％（6/14） | 57％（8/14） | 67％（6/9） | 不适用 | 不适用 | NCT01671904，第1阶段（Stilgenbauer等，2016b） |
| 本达木斯汀 | |||||||||||
| 利妥昔单抗 | |||||||||||
| 威尼托克斯 | 8 | ND CLL | 100％（7/7） | 43％（3/7） | 57％（4/7） | 50％（2/4） | 不适用 | 不适用 | |||
| 本达木斯汀 | |||||||||||
| 奥比努珠单抗 | |||||||||||
| Bcl-2抑制剂GDC-0199与Obinutuzumab和依鲁替尼联合治疗复发性，难治性或先前ND慢性淋巴细胞性白血病的患者 | 威尼托克斯 | 68 | 23 | ND CLL | 100％（23/23） | 50％（12/24） | 46％（11/23） | 58％（14/23） | 不适用 | 不适用 | NCT02427451，1/2期（Rogers等，2017） |
| 依鲁替尼 | |||||||||||
| 奥比努珠单抗 | |||||||||||
| 苯达莫司汀减量的顺序方案，随后是ALL-199和GA101诱导和维持CLL（CLL2-BAG） | 威尼托克斯 | 66 | 34 | ND CLL | 100％（34/34） | 9％（3/34） | 91％（31/34） | BM 12％（4/34） | 不适用 | 不适用 | NCT02758665，第2阶段（Cramer等，2017） |
| 本达木斯汀 | |||||||||||
| 奥比努珠单抗 |
SLL = 小淋巴细胞淋巴瘤，NA =不可用，EN =估计入学人数， N ＝患者数，MRD ＝最小残留病，PB ＝外周血，BM ＝骨髓，ND ＝新诊断。
在EHA 2017上提供了更新数据。在158名患者（RR和ND）的整个队列中评估了外周血MRD。
a 没有特别说明。
表3 正在进行RR和ND CLL的2和3期临床试验
| 标题 | 养生 | EN | 健康）状况 | 识别码 |
|---|---|---|---|---|
| 在存在17p缺失的情况下对复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者进行Venetoclax的研究 | 威尼托克斯 | 70 | RR CLL | NCT02966756 |
| 阶段2 | ||||
| 一项评估患有慢性淋巴细胞白血病的受试者的Venetoclax的研究，该受试者的癌症已复发或对先前的癌症治疗无反应，包括缺少部分17号染色体或TP53基因突变的受试者；或谁曾接受过B细胞受体抑制剂的预先治疗 | 威尼托克斯 | 200 | RR CLL | NCT02980731 |
| 第三阶段 | ||||
| 威尼托克斯（GDC-0199; ABT-199）与Obinutuzumab联合治疗慢性淋巴细胞白血病的研究 | 威尼托克斯 | 81 | RR CLL | NCT01685892 |
| 奥比努珠单抗 | 阶段1 | |||
| 复发/难治性CLL或SLL患者的Venetoclax和依鲁替尼 | 威尼托克斯 | 20 | RR CLL / SLL | NCT03045328 |
| 依鲁替尼 | 阶段2 | |||
| 初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的依鲁替尼加Venetoclax | 威尼托克斯 | 150 | ND CLL / SLL | NCT02910583 |
| 依鲁替尼 | 阶段2 | |||
| 苯达莫司汀减量的顺序方案，随后是ALL-199和GA101诱导和维持CLL（CLL2-BAG） | 威尼托克斯 | 66 | RR CLL | NCT02401503 |
| ND CLL | 阶段2 | |||
| 本达木斯汀 | ||||
| 奥比努珠单抗 | ||||
| Bcl-2抑制剂GDC-0199与Obinutuzumab和依鲁替尼联合治疗复发性，难治性或先前ND慢性淋巴细胞性白血病的患者 | 威尼托克斯 | 68 | RR CLL | NCT02427451 |
| 依鲁替尼 | ND CLL | 阶段1 | ||
| 奥比努珠单抗 | ||||
| 依鲁替尼加Venetoclax加奥比妥珠单抗治疗CLL（CLL2-GiVe）的试验 | 威尼托克斯 | 40 | ND CLL | NCT02758665 |
| 依鲁替尼 | 阶段2 | |||
| 奥比努珠单抗 | ||||
| 患有NDy慢性淋巴性白血病（CL）的L型慢性淋巴瘤慢性淋巴瘤慢性淋巴瘤慢性淋巴瘤慢性白血病患者或TP53突变（GAIA） | FCR | 920 | ND CLL | NCT02950051 |
| BR | 第三阶段 | |||
| 威尼托克斯 | ||||
| 利妥昔单抗 | ||||
| 威尼托克斯 | ||||
| 奥比努珠单抗 | ||||
| 威尼托克斯 | ||||
| 依鲁替尼 | ||||
| 奥比努珠单抗 |
SLL = s 商城淋巴细胞淋巴瘤，EN =预估入学人数， N =患者数量，ND =新诊断。
a 从骨髓或外周血评估MRD。
表4 NHL，MM和AML的1和2期临床试验的结果
| 标题 | 养生 | EN | N | 健康）状况 | ORR％（ N) | CR％（ N) | PR％（ N) | PFS （中位数） | 操作系统（1年） | 相位标识符（参考） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 一项评估ABT-199在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和药代动力学的1期研究 | 威尼托克斯 | 106 | 106 | RR NHL | 44％（47/106） | 13％（14/106） | 31％（33/106） | 6 m | 70% | NCT01328626，第1阶段（Davids等，2017） |
| 14 m | 82% | |||||||||
| 28 | MCL | 75％（21/28） | 21％（6/28） | 54％（15/28） | 11 m | 100% | ||||
| 1 m | 32% | |||||||||
| 29 | FL | 38％（11/29） | 14％（4/29） | 24％（7/29） | 不适用 | 不适用 | ||||
| 不适用 | 不适用 | |||||||||
| 34 | DLBCL | 18％（6/34） | 12％（4/34） | 6％（2/34） | 不适用 | 不适用 | ||||
| 7 | 逆转录 | 43％（3/7） | 0% | 43％（3/7） | ||||||
| 4 | 仓库管理 | 100％（4/4） | 0% | 100％（4/4） | ||||||
| 3 | MZL | 67％（2/3） | 0% | 67％（2/3） | ||||||
| GDC-0199（ABT-199）在非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和药代动力学研究 | 威尼托克斯 | 248 | 21 | NHL RR /未治疗 | 86％（18/21） | 67％（14/21） | 14％（3/21） | 不适用 | 不适用 | NCT02055820，第1阶段（Zelenetz等，2016） |
| R-CHOP | ||||||||||
| 威尼托克斯 | 21 | 81％（17/21） | 62％（13/21） | 19％（4/21） | ||||||
| G-CHOP | ||||||||||
| ABT-199&依鲁替尼治疗套细胞淋巴瘤（AIM）（AIM） | 威尼托克斯 | 24 | 23 | RR MCL | 71％（17/24） | 63％（15/24） | 17％（4/24） | 不适用 | 不适用 | NCT02471391，第2阶段（Tam等人，2017） |
| 依鲁替尼 | 1 | ND MCL | ||||||||
| 在复发性或难治性MM患者中评估ABT-199的研究 | 威尼托克斯 | 84 | 66 | RR毫米 | 21％（14/66） | 6％（4/66） | 15％（10/66） | 不适用 | 不适用 | NCT01794520，第一阶段（Kumar等，2016） |
| 威尼托克斯 | ||||||||||
| 地塞米松 | ||||||||||
| 在接受硼替佐米和地塞米松作为标准疗法的多发性骨髓瘤受试者中评估ABT-199的研究 | 威尼托克斯 | 66 | 66 | RR毫米 | 68％（44/65） | 17％（11/66） | 51％（33/66） | 不适用 | 不适用 | NCT01794507，第1阶段（Moreau等人，2016） |
| 硼替佐米 | ||||||||||
| 地塞米松 | ||||||||||
| 评估Venetoclax联合低剂量阿糖胞苷在未接受过治疗的急性骨髓性白血病（AML）受试者中的研究 | 威尼托克斯 | 91 | 61 | 老年人ND AML | 61％（37/61） | 62％（38/61） | 2％（1/61） | 不适用 | 46% | NCT02287233，第1/2期（Wei等人，2017） |
| LD阿糖胞苷 | ||||||||||
| 使用ABT-199 +地他滨或阿扎胞苷（Chemo Combo）进行1b期急性骨髓性白血病（AML）研究 | 威尼托克斯 | 260 | 145 | 老年人ND AML | 68％（97/145） | 不适用 | 不适用 | 17.5 m | 不适用 | NCT02203773，第1阶段（DiNardo等，2017） |
| 5-阿扎胞苷 | ||||||||||
| 威尼托克斯 | ||||||||||
| 地西他滨 |
EN =估计入学率，LD =低剂量，ND =新诊断， N =患者数量。
表5 NHL，MM和AML中正在进行的临床试验
| 标题 | 养生 | EN | 健康）状况 | 识别码 |
|---|---|---|---|---|
| 非 -霍奇金淋巴瘤 | ||||
| 在复发和难治性滤泡性非霍奇金淋巴瘤（fNHL）参与者中，比较GDC-0199加苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）与BR或GDC-0199加利妥昔单抗的安全性和有效性的研究 | 威尼托克斯 | 165 | RR FL | NCT02187861 |
| 阶段2 | ||||
| 利妥昔单抗 | ||||
| 威尼托克斯 | ||||
| BR | ||||
| BR | ||||
| 依鲁替尼和Venetoclax在复发性和难治性滤泡性淋巴瘤中的作用 | 威尼托克斯 | 41 | RR FL | NCT02956382 |
| 依鲁替尼 | 阶段2 | |||
| 奥比努珠单抗和Venetoclax在复发或难治性DLBCL中的组合 | 威尼托克斯 | 21 | RR DLBCL | NCT02987400 |
| 奥比努珠单抗 | 阶段2 | |||
| 威尼托克斯与卡非佐米和地塞米松联合治疗复发或难治性MM | 威尼托克斯 | 40 | RR毫米 | NCT02899052 |
| 卡非佐米 | 阶段2 | |||
| 地塞米松 | ||||
| 依鲁替尼联合Venetoclax在套细胞淋巴瘤（SYMPATICO）受试者中的研究 | 威尼托克斯 | 287 | RR MCL | NCT03112174 |
| 威尼托克斯 | 第三阶段 | |||
| 依鲁替尼 | ||||
| 依鲁替尼 | ||||
| 毫米 | ||||
| 评价正在接受硼替佐米和地塞米松作为标准疗法的多发性骨髓瘤受试者中的Venetoclax（ABT-199）的研究 | 威尼托克斯 | 240 | RR毫米 | NCT02755597 |
| 硼替佐米 | 第三阶段 | |||
| 地塞米松 | ||||
| 安慰剂 | ||||
| 硼替佐米 | ||||
| 地塞米松 | ||||
| 急性粒细胞白血病 | ||||
| 威尼托克斯联合阿扎胞苷和阿扎胞苷治疗不适合标准诱导疗法的急性髓样白血病初治患者的研究 | 威尼托克斯 | 400 | 老年 | NCT02993523 |
| 5-阿扎胞苷 | ND反洗钱 | 第三阶段 | ||
| 安慰剂 | ||||
| 5-阿扎胞苷 | ||||
| 威尼托克斯联合低剂量阿糖胞苷与单独低剂量阿糖胞苷联合治疗不适合进行强化学疗法的急性髓样白血病的初治患者的研究 | 威尼托克斯 | 175 | 老年 | NCT03069352 |
| LD阿糖胞苷 | ND反洗钱 | 第三阶段 | ||
| 安慰剂 | ||||
| LD阿糖胞苷 | ||||
| 新近诊断或复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者中BCL-2抑制剂Venetoclax与标准重症急性髓系白血病（AML）诱导/巩固疗法联合FLAG-IDA的研究 | 威尼托克斯 | 56 | ND或RR AML | NCT03214562 |
| 国旗IDA | 1/2阶段 | |||
| 威尼托克斯联合Cobimetinib和Venetoclax联合Idasanutlin的研究>/ = 60年不符合细胞毒性疗法的复发性或难治性急性髓性白血病 | 威尼托克斯 | 140 | 老年 | NCT02670044 |
| Cobimetinib | 反洗钱 | 1/2阶段 | ||
| 威尼托克斯 | ||||
| 伊达沙那林 | ||||
BR =苯达莫司汀加利妥昔单抗，ND =新诊断，LD =低剂量，FLAG-IDA =氟达拉滨，胞嘧啶阿拉伯糖苷，idarubicine，EN =估计入组。
表6 化疗和靶向药物，单克隆抗体和联合方案
| 化学名称 | 代理人 | 药理 | 养生 |
|---|---|---|---|
| 利妥昔单抗 | 单克隆抗体，抗CD20 | CDC，ADCC的感应 | FCR ，BR，R-CHOP，RClb |
| 奥比努珠单抗 | 单克隆抗体，抗CD20 | 诱导直接细胞死亡，ADCC，ADCP，CDC | R-CHOP ，G-CHOP |
| 环磷酰胺 | 烷基化剂 | 抑制DNA合成 | R-CHOP ，G-CHOP |
| 氯丁酸 | 烷基化剂 | 抑制DNA合成 | RC磅 |
| 苯达莫司汀 | 烷基化剂 | 抑制DNA和RNA合成，诱导细胞凋亡，激活p53 | BR |
| 阿霉素 | 蒽环类抗生素 | 抑制DNA和RNA合成 | R-CHOP ，G-CHOP |
| 阿糖胞苷 | 抗代谢物-嘧啶类似物 | DNA聚合酶的抑制 | LDAC |
| 氟达拉滨 | 抗代谢物-嘌呤类似物 | DNA聚合酶和核糖核苷酸还原酶的抑制 | FCR |
| 5-氮胞苷 | 抗代谢物—嘧啶类似物，去甲基剂 | DNA的甲基化不足，Trna受损 | 5-Aza |
| 地西他滨 | 抗代谢物-胞苷类似物，脱甲基剂 | DNA低甲基化，DNA合成停止 | 地西他滨 |
| 长春新碱 | 长春花生物碱 | 在中期逮捕肿瘤细胞 | R-CHOP ，G-CHOP |
| 地塞米松 | 合成糖皮质激素 | 抑制DNA合成 | VD |
| 强的松 | 合成糖皮质激素 | 抑制DNA合成 | R-CHOP ，G-CHOP |
| 依鲁替尼 | B细胞受体抑制剂 | 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制 | 依鲁替尼 |
| 伊达利西布 | B细胞受体抑制剂 | 抑制磷脂酰肌醇3-激酶 | 伊达利西布 |
| 威尼托克斯 | 抗凋亡蛋白抑制剂 | BCL2抑制剂 | 威尼托克斯 |
| 硼替佐米 | 蛋白酶体抑制剂 | 抑制26S蛋白酶体 | VD |
R-CHOP =利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松，G-CHOP = ut比诺妥珠单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松，FCR =氟达拉滨，环磷酰胺，利妥昔单抗，RClb =利妥昔单抗，cil单抗低剂量阿糖胞苷，VD1 =硼替佐米，地塞米松，5-氮杂= 5-氮杂胞苷，CDC =补体依赖性细胞毒性，ADCC =抗体依赖性细胞毒性，ADCP =抗体依赖性细胞吞噬作用，mAb =单克隆抗体。
威尼托克斯：作用机理
威尼托克斯（ABT-199，GDC-0199，Venclexta™）是一种独特的，小型且高度选择性的口服生物利用分子，旨在专门针对BCL2的BH3结构域[![图1]()
42
]。作为BH3的模拟物，venetoclax对BCL2的BH3结合槽显示出高亲和力，并且能够取代与BCL2结合的促凋亡BH3仅蛋白质（例如BIM）。因此，仅BH3的游离蛋白可以激活凋亡效应子（BAX和BAK）或抑制其他抗凋亡成员（MCL-1）。因此，委内瑞拉通过从BCL2释放促凋亡蛋白来触发并恢复肿瘤细胞的凋亡[ ]（ Fig. 1 ）。 
图1在癌细胞中，抗凋亡蛋白BCL22隔离并阻断仅BH3的促凋亡蛋白（例如BIM）的功能，因此可以防止细胞凋亡。仅BH3的模拟化合物venetoclax置换并重新激活与BCL2的BH3结合槽结合的促凋亡蛋白。因此，释放的促凋亡蛋白与凋亡效应子BAX和BAK结合并诱导线粒体外膜通透。然后从线粒体释放的细胞色素c激活胱天蛋白酶并触发细胞死亡。
威尼托克斯与血浆蛋白高度结合（>99％），最终半衰期为16–19小时[, ]。一餐（高脂餐）服用后，在4-5小时后观察到峰值浓度，并延迟了约2小时[]。 Venetoclax被CYP3A4和CYP3A5代谢，并且是P-糖蛋白外排泵的底物[, ]。应避免与强效CYP3A抑制剂或P-糖蛋白抑制剂同时进行治疗，但如果有必要，则必须降低Venetoclax的使用（CYP3A和P-糖蛋白抑制剂的同时使用剂量减少≥75％和50％）。完整药物在尿液中的排泄极少[]，对于轻度至中度肾或肝功能不全的患者，其清除率似乎没有受到影响[]。但是，尚未对具有严重肾脏或肝脏功能异常的患者进行研究。
慢性淋巴细胞性白血病
慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是最常见的成人白血病，源于具有特征性免疫表型的克隆成熟B淋巴细胞[]。尽管是顽固性恶性肿瘤，但其临床过程是可变的，并且根据目前的遗传病灶可预测预后。超过80％的CLL病例具有分类的基因组畸变，包括最常见的缺失（del）13q（55％），del11q（18％），del17p（8％）和12三体性（12-16％）[
21
]。 对BCL2蛋白的研究表明，几乎所有患者在CLL细胞中BCL2表达均增加[, , ]。很少检测到诸如t（14; 18）（q32; q21），t（2; 18）（p11; q21.3）和t（18; 22）（q21.3; q11）等易位[]。 BCL2过表达的另一个原因是位于13q14染色体区域的抑癌基因microRNA 15（miR15）和miR16的丢失。 miR15和miR16与BCL2和其他几种癌基因（例如MCL1和BM11）直接相互作用并抑制BCL2和其他一些癌基因。因此，del 13q14导致miR15和miR16功能丧失，并使50％的CLL患者BCL2蛋白增加[
17
, , 54
]。 2016年4月，美国食品药品监督管理局批准将venetoclax用作del17p治疗复发/难治性（CL）CLL的单一疗法。 RR CLL / SLL（前三种疗法的中位数）患者在初始1期研究中的总体缓解率（ORR）达到了79％（92/116），完全缓解（CR）的发生率为20％（23 / 116）。在del17p患者亚组中几乎没有观察到差异（ORR和CR分别为71％[22/31]和16％[5/31]），估计15个月的无进展生存期（PFS）为66 ％（del17p的CLL的中位PFS为16个月，染色体17不变的CLL的中位PFS未达到），所有队列的2年总生存率（OS）为84％。与RR CLL的其他选择相比，苯达莫司汀加利妥昔单抗（BR）和依鲁替尼治疗的患者分别有68％和63％，对依鲁替尼单药治疗的del17p反应为83％。临床肿瘤溶解综合征（TLS）发生3例，每天升至1200μmg后死亡1例。其他最常见的严重不良事件（AE）（3-4级）是中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，肺炎，上呼吸道感染和免疫性血小板减少[]。在一项2期研究中，107例带有del17p的RR CLL（前两次治疗的中位数）的患者在单药治疗中接受了venetoclax治疗。响应发生率为79％（85/107），其中8％（8/107）达到CR。一年的PFS和OS分别为72％和87％[]。另一项2期研究评估了Venetoclax单一疗法在治疗B细胞受体抑制剂（伊得拉西布或依鲁替尼）后复发或难治的患者的疗效。在A组（依鲁替尼之前，中位治疗期为17个月）中，有70％（30/43）的患者对所用药物有反应，而2％（1/43）的患者达到了CR； B组中的57％（10/21）患者（在艾达里西布之前接受了8个月的中位治疗）以部分缓解（PR）作为最佳缓解。所有患者的一年PFS和OS分别为72％和90％。双臂的大多数对依鲁替尼（91％）或依达拉西布（67％）难治。血液学毒性（中性粒细胞减少，贫血和血小板减少），发热性中性粒细胞减少和肺炎是最常见的3-4级AE [ ]。
威尼托克斯联合利妥昔单抗在RR CLL（先前两种疗法的中位数）的1期研究中进行了研究，该联合方案对86％（42/49）的患者有效，其中51％（25/49）的患者获得了CR。 2年估计的PFS和OS分别为82％和89％。在单药治疗中，毒性似乎与委内瑞拉相似，包括2例临床重大TLS病例，其中1例死亡[]。接受obinutuzumab，ibrutinib和venetoclax治疗的未经治疗的RR CLL患者（一种先前治疗的中位数）获得了可观的结果。进行数据分析时，有10名RR患者完成了8个周期（ORR和CR分别为100％[10/10]和20％[2/10]）[]和32位未经治疗的患者完成了六个周期（ORR和CR分别为100％[32/32]和56％[17/32]）[
58
]。观察到的联合用药的毒性与单药报道的一致，中性粒细胞减少，淋巴细胞减少，高血压和疲劳是最常见的不良事件，无TLS病例[]。未接受治疗的患者和RR CLL（以前一种治疗方法的中位数）被纳入标准化学免疫治疗的第一阶段研究：BR联合venetoclax。在未经治疗和RR CLL组中，ORR分别达到CR的43％（6/14）和26％（7/27），分别为100％（14/14）和96％（26/27）。在同一项研究中，对7例未经治疗的CLL患者给予苯达莫司汀加奥比妥单抗（BG）和威尼托克治疗，其结局与BR加威尼托克斯相似（ORR 100％，CR 43％[3/7]）。血液毒性在所有人群中最为严重，而腹泻和疲劳通常以非血液毒性出现[59
]。在欧洲血液学协会（EHA）2017年会议上介绍了具有相同组合（BG加venetoclax）的2期研究结果。反应与1期研究相似（未经治疗和RR CLL的ORR分别为100％[34/34]和93％[27/29]，CR 9％[3/34]和10％[3/29]） 。与未经治疗的患者相比，RR队列中发生的AE更多[60
]。一项随机的3期临床试验（CLL14）比较了obinutuzumab和venetoclax与obinutuzumab和苯丁酸氮芥在先前未治疗过的CLL并存医疗状况的患者中的疗效和安全性（CIRS）>6）。所有患者均获得了缓解，其中有66％（8/12）的患者获得了CR，并且在治疗的15个月中均未监测到进展或死亡[61
]。 RR CLL 2期研究的早期结果（先前两种疗法的中位数）表明，依鲁替尼和Venetoclax之间具有有效的协同作用（ORR和CR分别为100％[38/38]和47％[18/38]），且毒性可接受迄今为止只有两名患者使用了TLS和TLS [62
]。 RR患者（ORR和CR分别为100％[14/14]和64％[9/14]）和未经治疗的患者（ORR和CR分别为100％[19/19]和56％[9]获得了相似的结果/ 16]），在另一个具有相同组合的试验中[ ]。 套细胞淋巴瘤
套细胞淋巴瘤（MCL）通常表示为从幼稚B细胞发展而来的侵袭性B细胞淋巴瘤[]。它与易位t（11; 14）（q13; q32）相关，导致70-95％的病例中细胞周期蛋白D1过表达[, , ]。尽管存在这种畸变，但还会发生其他遗传变化（肿瘤抑制基因的丢失 TP53，ATM ， 和 CDKN2A 或癌基因的获得 BCL2，C-MYC, 西克 ）通常是恶性转化所必需的[ ]。
几乎所有（95％）克隆细胞在MCL中均为BCL2阳性[]。奔驰等在几种情况下鉴定出18q21–22基因座的扩增，并指出del13q14的存在被证明是导致CLL中BCL2激活的原因[]。参与肿瘤发生的c-MYC的获得也可能导致BCL2过表达[ ]。
在RR非霍奇金淋巴瘤（NHL）的第1阶段初始研究（106例患者）中，RR MCL队列（既往三种疗法的中位数）是在75％的患者中达到ORR和CR的最佳应答组之一（21/28 ）和21％（6/28）。一年的OS占82％，中位PFS为14个月。最常见的3-4级毒性是血液学（贫血，中性粒细胞减少和血小板减少症），在治疗期间仅发生少数低钠血症和感染（下呼吸道感染和流感）感染。没有观察到临床TLS []。在RR MCL（95％，之前两种疗法的中位数，自体干细胞移植失败的30％）和未经治疗的MCL（5％）的2期研究中研究了venetoclax和ibrutinib的组合。在8个月时，所有患者的ORR和CR分别达到71％（17/24）和63％（15/24），PFS和OS的估计分别为74％和81％。 TLS发生在两个肿瘤负担高的病例中，导致方案的修订（venetoclax起始剂量为每天50至20μmg）[
72
]。一项Venetoclax加ibrutinib与ibrutinib或Venetoclax单药治疗的3期试验正在进行中（ 表5 ）。 弥漫性大B细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性淋巴瘤，通过形态学上的成熟肿瘤性大B淋巴样细胞的扩散生长进行分类[
73
]。它包括几个不同的组织学，免疫表型和遗传亚组。最常见的像差涉及 BCL6 (30%), BCL2（20–30％），和 c-MYC (5–22％）基因[, , ]。 t（14; 18）（q32; q21）的易位和18q21-23的扩增分别导致BCL-2在20％至30％和21％的DLBCL中过表达[, ]。双重打击DLBCL是临床预后较差的亚组，具有c-MYC和BCL2，BCL6或BCL3原癌基因的同时基因重排。它代表不到DLBCL的10％，最常见的MYC / BCL2亚型携带c-MYC和t（14; 18）（q32; q21）易位[ ]。 在一项1期研究中，对34例RR DLBCL（先前三种疗法的中位数）患者进行了venetoclax单一疗法。该药在18％（6/34）的患者中有效，而12％（4/34）的患者达到CR。然而，在所有类型的RR NHL中，反应持续时间并不长，而且是最短的。 PFS中位数为1个月，一年OS达到12％。 Venetoclax的耐受性良好，未观察到TLS [ ]。
威尼托克斯加上R-CHOP / G-CHOP（利妥昔单抗/奥比努妥珠单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松）联合治疗的初步数据在ASH 2016上发表。患者（24例滤泡性淋巴瘤[FL]，17例DLBCL，5例边缘区淋巴瘤） [MZL]（其他10名）患有未治疗的疾病（91％）或RR疾病（9％，以前的一种疗法）。展示了所有NHL（未治疗和RR）类型的证实结果，并且在两个队列（R-CHOP和G-CHOP）中它们几乎相同。接受Venetoclax加R-CHOP治疗的患者分别达到86％（18/21）和67％（14/21）患者的ORR和CR，而接受Venetoclax加G-CHOP治疗的患者的ORR和CR分别为81％ （17/21）和62％（13/21）。毒性似乎比单用委内瑞拉单药治疗更高，主要表现为中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少和无TLS的血小板减少症[ ]。
FL
FL 代表由恶性生发中心B细胞（中心细胞和成纤维细胞）引起的惰性淋巴细胞增生性疾病[]在30–40％的病例中进行组织学转化（通常为DLBCL）[]。在80–90％的病例中存在易位t（14; 18）（q32; q21）[]，但其他畸变可能由多种基因引起，包括c-MYC和TP53 [ ]。
在RR NHL的1期研究中，对29例RR FL（先前三种疗法的中位数）患者进行了单药治疗。 38％（11/29）和14％（4/29）的CR治疗成功。所有患者在第一年都还活着，估计中位PFS为11个月。毒性是可以接受的，并且与NHL的所有组/类型相似[ ]。
MZL
MZL 是一种惰性淋巴瘤，由淋巴样组织边缘区域内存在的记忆B细胞引起。染色体变化如三体性3，三体性18和t（11; 18）（q21; q21）通常见于结外亚型和其他特定突变，如t（1; 14）（p22; q32），t（14） ; 18）（q32; q21），t（3; 14）（p14; q32）和del17p13很少被记录[ ]。
MZL 的几种亚型为BCL2阳性（黏膜相关淋巴组织的淋巴结和淋巴结外边缘带淋巴瘤），而其他（脾脏）则为阴性[]，但对MCL中BCL2表达的发病机理了解甚少。在针对RR NHL的初始研究中，venetoclax在67％（2/3）的患者中显示出疗效，其中PR为最佳反应。为了正确解释Venetoclax治疗的结果，必须评估更多的患者[ ]。
Waldenström巨球蛋白血症
Waldenström巨球蛋白血症（WM）是B细胞肿瘤，其表现为淋巴浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白M的积累。恶性肿瘤与体细胞突变有关 MYD88 和 CXCR4 分别在90％和30％的案例中[, ]。
在一些体外实验中，在恶性细胞中检测到过表达的BCL2 [,
88
]。随后，venetoclax证明单独或与依鲁替尼或依达拉西布离体（包括具有CXCR4突变的WM细胞）联合有效诱导细胞凋亡，因此推测它能够克服对CxCR4的耐药性。 体内也发生CXCR4突变的WM []. 所有4例RR WM患者（以前的4种治疗方法的中位数）均对venetoclax单药治疗有反应，其中PR为最佳反应。毒性与整个NHL组相同[ ]。 多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM）是遗传性异质性恶性疾病，由克隆性浆细胞的增殖和积累引起，几乎总是与血清和/或尿液中单克隆免疫球蛋白的存在有关[, ]。
毫米 是异质性疾病，因为它依赖于抗凋亡蛋白（例如BCL2，BCL_XL）L，或MCL-1，目前尚不清楚多大比例的MM患者可能依赖BCL2 []。尽管如此，已经在MM细胞系和主要患者样本中证明了venetoclax在具有t（11; 14）易位的MM的特定子集中非常有效，这主要是由于BCL2 / MCL-1 mRNA比率更高。有趣的是，即使存在高风险的17p缺失，venetoclax在MM的这一亚组中仍保持活跃[, ]。而且，已经表明该药物与地塞米松协同作用，并且能够增加BCL2和BIM的表达，因此MM细胞对venetoclax变得更加敏感[ ]。
在一项采用Venetoclax单药治疗的1期临床试验中，总共纳入了66例RR MM患者，其中位数为5种以前的治疗方法。所有患者的ORR为21％（14/66），其中15％（10/66）达到了很好的局部缓解（VGPR，M蛋白减少90％以上）或更好。在t（11; 14）的MM患者子集中，ORR为40％（12/30），其中27％（8/30）达到VGPR或更高。相反，在没有t（11; 14）的患者中，几乎未观察到任何反应（ORR：6％）[]。在另一项1b期试验中，在66例RRMM患者的队列中研究了venetoclax与硼替佐米和地塞米松的联合治疗，中位值为3种以前的治疗方法。所有患者的ORR为67％（44/66），达到VGPR或更高的患者为42％（28/66）。有或没有t（11; 14）的患者的ORR分别为78％和65％，有或没有del（17p）的患者的ORR分别为47％和73％。在这两个1期试验中，单独使用Venetoclax或联合使用Venetoclax的安全性均可接受，最常见的AE等级3/4为血小板减少症，贫血，中性粒细胞减少和感染并发症[ ]。正在进行一项3期临床试验，将硼替佐米和地塞米松加Venetoclax与硼替佐米和地塞米松加安慰剂进行比较（ 表5 ）。
急性粒细胞白血病
急性髓细胞性白血病（AML）是未分化的髓样前体的生物学异源克隆性疾病，可导致造血功能受损和骨髓衰竭[, ]。
AML细胞的生存依赖于BCL2 []。即使尚未充分描述过表达的机制，该抗凋亡蛋白的过表达也与化疗耐药有关[]。重要的是，venetoclax保留了更依赖MCL-1存活的正常造血干细胞[, ]。 Pan等人提出了Venetoclax功效的第一个证据，他证明了该药物在AML细胞系，原发患者样品和鼠原发异种移植物中选择性杀伤胚细胞[ ]。
临床前研究表明，异柠檬酸脱氢酶蛋白1和2（IDH 1/2，约15％的AML）突变的患者更有可能对Venetoclax抑制BCL2的反应[]。在首例针对32例高危RR AML患者进行venetoclax单药治疗（每天800 µmg）的临床试验中，ORR为19％。但是，有38％（12/32）的IDH 1/2突变，其中33％（4/12）的CR或CR的血细胞计数恢复不完全（CRi），证实了这一临床前发现。常见的AE等级3/4包括恶心，呕吐，腹泻，发热性中性粒细胞减少和低血钾[]。临床前研究（通过RNA干扰药物修饰剂筛选）确定了BCL2家族蛋白抑制剂与5-氮胞苷（5-Aza）的潜在协同作用。研究Venetoclax联合5-Aza或地西他滨在新诊断患者中进行的1期临床试验的初步结果>在ASH 2017上展示了不适合进行强效化疗的65岁AML患者。总共有145名患者参加了四组研究（400毫克或800毫克剂量的威尼考克斯与每种次甲基化剂比较），ORR为67％（97 / 145）。所有患者的中位OS为17.5个月。新兴的临床和暴露反应数据表明400 mg的Venetoclax具有最佳的获益风险谱。 400毫克的Venetoclax与AZA结合的3期研究正在进行中。 3/4级AE最常见的是血液学毒性和发热性中性粒细胞减少[
105
]。 Venetoclax的另一种合乎逻辑的组合是与低剂量阿糖胞苷（LDAC）；这被视为老年人AML患者人群的当前护理标准，预期ORR最高为20％。六十一名患者参加了600μmg威尼托克斯的1/2期研究；这些患者中有62％（38/61）达到了CR / CRi，CR / CRi的中位持续时间为14.9个月。紧急治疗发生的3/4级AE（61名患者中≥20％）为血小板减少症（59％），中性粒细胞减少症（46％），发热性中性粒细胞减少症（36％）和贫血（28％）。发生了1例（2％）TLS [106
]。这些有希望的结果导致了目前正在进行的随机3期试验的启动。一个人比较了venetoclax加5-Aza与单独的5-Aza；另一个比较了venetoclax加LDAC与仅LDAC（ 表5 ）。 结论
由于抗凋亡蛋白的过表达而导致的内在凋亡途径被发现在多种肿瘤类型中。已经证明，阻断这些蛋白导致促凋亡蛋白的释放可能会重新启动恶性细胞中的细胞自杀过程。迄今为止，最有效的分子是Venetoclax，仅BH3的模拟物和第一个选择性BCL2抑制剂。它已被批准用于del17p的RR CLL患者进行单药治疗。但是，在这种恶性肿瘤中可能会采用扩大的适应症。根据恶性细胞中t（14; 18）（q32; q21）的高发生率（80-90％），FL是另一种预期具有疗效的淋巴增生性疾病。然而，单用venetoclax治疗的结果并不令人满意，其RR FL不到一半[]。目前的研究确定BCL2阳性DLBCL（BCG和ABC亚型）为DLBCL，预后较差[ , ]，但仍不清楚为什么Venetoclax甚至与标准治疗（R-CHOP）结合仍不能改善这些患者的预后[]。相反，即使最终结论需要更大的研究对象群和更长的随访时间，RR MCL，MZL和WM也取得了有趣的成果[]。 Venetoclax在MM患者中也很活跃，特别是在那些易位t（11; 14）的患者中，它代表了可预测该药物疗效的生物标志物。在老年AML患者中获得了惊人的结果，其中venetoclax与LDAC或低甲基化药物（5-Aza或地西他滨）联合使用可引起大约60-70％的反应（考虑到在当前的护理标准中，LDAC确实可以不会导致超过20％的反应），从而启动了3期临床试验。
发现在所有研究中，venetoclax毒性特征是可以接受的。最初，人们担心TLS，但是使用推荐的预防措施可以很好地解决这一问题。通常，它已发生在CLL中，迄今已证实有两例死亡（venetoclax单药治疗剂量为1200μmg，venetoclax加利妥昔单抗剂量为50μmg）[, ]。为降低风险，建议增加剂量（在最初的几个月中，每周初始剂量为CLL 20 mg，NHL为50μmg，每周剂量逐步增加），以及预防性补水和降低尿酸盐的治疗[]。相对频繁的血液学毒性可以通过在造血细胞成熟期间未成熟阶段存在抗凋亡成员来解释。抗凋亡蛋白可使未成熟的细胞存活并分化成成熟形式[, , , ]，但在使用抗凋亡抑制剂时过早中断了该过程。血细胞减少症的等级取决于抑制剂的选择性和蛋白质成员的比例（BCL / MCL-1和BCL2 / BCL-XL）。例如，已经证明，venetoclax不会引起限制性血小板减少症，因为巨核细胞减少是由BCL-XL蛋白控制的[ ]。
尽管在Venetoclax的临床前测试和初步试验中取得了可喜的结果，但已经出现耐药迹象[]。因此，建立额外的预后标志物以预测对委内瑞拉的敏感性并进一步探索潜在的耐药机制至关重要，这在各个患者群体中可能会有所不同。鉴于Venetoclax对BCL2的特异性高，上调的BCL-XL和MCL1可以螯合促凋亡蛋白BIM并导致耐药性[]。临床前数据表明，BCL2 / BCL-XL和BCL2 / MCL1比率可用于反应预测，因此应纳入常规临床流程。有趣的是，miR-377的低表达与BCL-XL的高表达呈负相关，并且可能也对预后具有重要意义[]。耐Venetoclax的其他机制包括增加的BCL2磷酸化[]和BCL2 [BH3]结构域中的突变[]，将BIM从BCL2取代或阻止抑制剂结合。在其他研究中，广泛描述了B细胞恶性肿瘤中的耐静脉曲张耐药性[, ]和其他机制可以通过现代筛选方法发现[ ]。
恶性细胞内不同抗凋亡蛋白的比例会影响性锁骨的抗性。不同分子的结合，例如一些B细胞受体抑制剂，正被用来解决这一问题。例如，依鲁替尼（一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）将表达BCL-XL和A1的淋巴细胞（主要）从淋巴结动员到外周血中。在循环中，克隆细胞失去保护性微环境信号，降低BCL-XL和A1并增加BCL2蛋白表达[, ,
122
]。在MM中，过表达的MCL-1蛋白可能会被蛋白酶体抑制剂还原并与Venetoclax活性协同作用[]。还可以使用其他各种激酶抑制剂，例如恩替斯普替尼（GS-9973），舒尼替尼（SU11248），cerdulatinib（PRT062070），CC-115（TORK和DNA-PK抑制剂）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDK2，CDK9）。来阻断MCL-1，并可能成为Venetoclax治疗的正确合作伙伴[, , , , 127
, ]。治疗上的挑战是表达BCL2的DLCCL受到双重打击，还有其他抗凋亡蛋白（例如MCL-1和BCL-XL），这些蛋白已被Venetoclax加卡非佐米，5-Aza或BR101801（PI3K和DNA -PK抑制剂）的一些体外研究[, , ]。 总之，venetoclax是一种靶向药物，具有新颖的作用机制，已在多种血液系统恶性肿瘤中显示出高度有希望的活性。由于其对凋亡途径的恢复的影响，它也可以成功用于具有高风险遗传特征和无功能p53的患者。考虑到所有这些因素及其低毒性，venetoclax可能成为对抗大量血液癌的治疗药库的重要组成部分。
利益冲突
作者宣称没有任何竞争性的经济利益。
致谢
作者感谢医学博士Shira Timilsina的英语编辑，并感谢医学博士Michal Kupka的插图。
这项工作得到了卫生部（DRO-FNOs / 2017）和卫生部[17-30089A]的资助；俄斯特拉发大学机构发展计划[IRP201550]，SGS18 / PrF / 2017-2018；以及加强科学，研究和教育方面的国际合作（项目ID：01211/2016 / RRC）。
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文章信息
出版历史
在线发布：2018年2月22日
公认：
February 5,
2018
收到的修订版：
January 31,
2018
已收到：
November 13,
2017
鉴别
版权
©2018 ISEH –血液学和干细胞协会。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。
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