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PTEN介导的白血病发生超越了正常要求,因为PDK1激活下游PI3K通路作为特定于谱系的癌症存活机制

      PI3K / AKT / mTOR被认为是白血病中经常被放松管制的途径之一 途径是与细胞生长相关的高度保守的信号转导途径 响应细胞外信号,促进存活和增殖。当磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K)被激活,它使质膜上的脂质磷酸化,从而导致转化 信使磷脂酰肌醇3,4-双磷酸酯(PIP2)转化为磷脂酰肌醇 3,4,5三磷酸(PIP3)。蛋白激酶B(PKB或AKT)结合PIP3,从而允许 主激酶效应器磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)来访问和 在其激活环苏氨酸308上磷酸化AKT,导致其部分激活。 目前,PDK1是唯一能够介导这种磷酸化的激酶, 这对于完整的AKT活动至关重要。磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN),拮抗 通过将PIP3转换回PIP2的途径。 PTEN丢失会导致过多的PIP3 聚集在质膜上,进而吸收并激活AKT,导致 PI3K途径不受控制的活动。在我们的白血病小鼠模型中,我们观察到 缺失PTEN对外周血的移入没有影响 与对照时相比。但是,它确实导致早发 髓样和淋巴样白血病。相反,当PDK1被敲除时, 移植物显着减少,即使它不会导致白血病的发展 随着时间的推移。但是,当PDK1和PTEN都被敲除时,小鼠似乎没有发育 淋巴样白血病,但仍会因延缓疾病而死于髓样恶性肿瘤 与单个PTEN基因敲除相比,延迟时间更长。有趣的是,AKT磷酸化在 T308存在于疾病发展的双重基因敲除中,但之前没有 疾病发作。结果,我们得出结论PTEN介导的白血病需要PDK1, 并且可能存在一种能够使AKT磷酸化的替代激酶/机制, 在急性疾病发展过程中缺乏PDK1的情况下导致其激活 myeloid leukemia.
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