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最近批准的镰状unibet病药物的疗效和安全性:临床试验综述

发布:2020年8月21日DOI://doi.org/10.1016/j.exphem.2020.08.008

      强调

      • VOC发作和低血红蛋白水平是SCD的主要并发症。
      • L-glutamine降低了VOC的集。
      • voxelotor.增加血红蛋白水平并减少溶血。
      • 克里齐齐齐减少了VOC剧集的数量。
      • L-谷氨酰胺,Voxotor和Crizanlizumab通过SCD患者耐受良好。
      镰状unibet疾病在世界几个地区是普遍的。这些患者的大多数住院治疗都与疼痛危机发作有关。此外,与一般人群相比,镰状unibet病患者的血红蛋白水平降低。与镰状unibet疾病相关的并发症与输血,羟基脲和阿片类药物进行管理。尽管有这些疗法,但患有镰状unibet病的患者体验了多种疼痛危机集,导致住院治疗和终末器官损失。美国食品和药物管理局已批准三种新的药物-L-谷氨酰胺,Voxelotor和Crizanlizumab - 用于预防和治疗与镰状unibet病相关的并发症。该审查旨在评估最近批准的镰状unibet病治疗最近批准的药物的疗效和安全性。在PubMed和Clinicaltrials.gov上进行了全面搜索,寻找临床试验,报告最近批准的镰状unibet病的疗效和安全性。基于临床试验的结果,L-谷氨酰胺,毒素和克里齐齐齐,镰状unibet病患者耐受良好耐受。 L-谷氨酰胺和Crizanlizumab减少了镰状unibet危机发作的数量,而Voxelotor改善了镰状unibet病患者的血红蛋白水平。这些药物单独有效,与羟基脲组合。

      图形概要

      镰状unibet疾病(SCD)是由β-珠蛋白基因等位基因的突变引起的至少一个镰刀突变引起的。患者可能具有镰刀突变(HBSS),一个镰刀突变和一个血红蛋白C突变(HBS),一个镰状突变和一个虫族突变(HBS),以及β-珠蛋白基因中的一个镰状突变的其他类似突变。镰状突变是在β-珠蛋白基因的外显子1中的第17个核苷酸(第六密码子)的腺嘌呤(a)取代核苷酸胸腺嘧啶(t),并反映了在第六氨基酸中的缬氨酸替代谷氨酸β-圆珠链。该突变降低了血红蛋白(HB)的溶解度,导致临床症状[
      • Rees DC.
      • 威廉姆斯TN.
      • 格兰德维山
      镰状unibet性贫血症。
      ]。
      SCD是美国最普遍的遗传疾病。每一个非洲裔美国人都是镰状unibet特质的载体。每年,300,000名婴儿出生于SCD。环境因素(天气,空气质量),胎儿HB水平,感染和不同的遗传亚型在表现出这种疾病方面发挥着关键作用。但是,对SCD的表型表达的了解仍然有限[
      • SEDRAK A.
      • kondamudi np.
      镰状unibet性贫血症。
      ,
      • 侯航我
      • de pagter pj.
      • 范啤酒ej.
      • 等等。
      镰状unibet疾病:全球健康挑战的临床展示和管理。
      ]。
      SCD的长期不可逆并发症,例如血管闭塞危机(VOC)和溶血,是发病率和死亡的最常见原因。 SCD中受影响的红unibet(RBC)具有较短的寿命,导致慢性溶血性贫血。慢性溶血导致补偿变化,例如RBC的增加和调节降低Hb水平。这些修改对于SCD患者的存活有益。由于镰刀RBC的粘附性与血管内皮unibet的粘附性和炎症和止血机制的激活,因此发生了VOC。羟基脲,RBC输血和阿片类药物是常用于管理这些症状的治疗方法[
      • 加洛韦SJ.
      哈林 - 纽尔al。镰状unibet贫血 - 评论。
      ]。
      羟基脲增加γ-珠蛋白基因表达,这导致远离β-珠蛋白基因的基因表达的转变。基因表达中的这种转变导致胎儿Hb的更高水平(HBF:α2γ2)和减少成年Hb的生产(HBA:α2β2)。服用羟基脲的患者可以体验胃肠道毒性,如恶心和厌食症,但显着的不良反应是髓抑制[
      • 领域JJ.
      • 纳森DG。
      羟基脲时代镰状unibet疗法的进展。
      ,
      • 朱克
      • 胡T.
      • HO MH.
      • 等等。
      羟基脲差异地调节敏感unibet疾病的响应性和非响应患者红unibet激活剂和阻遏物γ-珠蛋白基因的相关性与羟基脲反应性指数相关性。
      ]。
      RBC输血可以在VOC,红unibetAPLASIA或脾脏封存中挽救生命。但RBC输血也具有不利的效果,例如,过量的铁储存,血管免疫,与输血相关的感染以及高度高度。 SCD的治疗方法是造血干unibet移植(HSCT)和基因治疗[
      • Chou St.
      • Fasano RM。
      使用输血治疗的镰状unibet疾病患者的管理:指导和并发症。
      ,
      • 伦纳德A.
      • Tisdale JF。
      镰状unibet病的干unibet移植:治疗潜力和面临的挑战。
      ]。
      美国食品和药物管理局(FDA)已批准近年来批准三种新药用于治疗镰状unibet并发症。 L-谷氨酰胺是三种药物中最古老的药物。 FDA批准的L-谷氨酰胺用于治疗SCD的SCD并发症2017年7月。L-谷氨酰胺是在NAD(烟酰胺腺嘌呤)的生产中所需的氨基酸,其是体内还原氧化反应中的辅因子。被证明是SCD病理生理学中的致突性因素
      • Chirico en.
      • Pialoux V.
      氧化应激在镰状unibet病发病机制中的作用。
      ]。据报道,SCD患者的L-谷氨酰胺补充剂增加了镰状unibet内NAD的unibet内浓度[
      • Niihara Y.
      • Zerez Cr.
      • Akiyama DS.
      • Tanaka Kr.
      在镰状unibet疾病中增加红unibet谷氨酸:增加谷氨酰胺可用性的证据是增加总NAD的机制。
      ]。
      FDA批准的Voxelotor和Crizanlizumab于2019年11月治疗SCD的并发症。毒素是血红蛋白调节剂。它与血红蛋白结合并增加其对氧气的亲和力。对氧的提高稳定镰状unibet血红蛋白并防止聚合[
      • Hutchaleelaha A.
      • Patel M.
      • 华盛顿C.
      • 等等。
      毒素(GBT440)在健康成人和镰状unibet疾病患者中的药代动力学和药效学。
      ]。 FDA批准的SCD患者批准的毒蕈族12岁以上。对于耐羟基脲治疗或不能耐受羟基脲疗法的患者或作为恶化贫血患者的额外治疗的患者被认为是令人难以忍受的患者[
      • Pavan Ar.
      • Dos Santos JL.
      镰状unibet病理治疗的进展。
      ]。
      克里齐齐齐是一种人源化的单克隆抗体,其结合p-选择蛋白。 P-Selectin是SCD中血管闭塞危机的主要调解员。 p-Selectin与其配体p-选择蛋白糖蛋白-1(psgl-1),粘附分子结合。它们捕获白unibet,然后激活血小板并用镰状红unibet形成聚集体。这些聚集块血管并导致镰状unibet疼痛危机。 FDA为16岁以上的患者批准了这种药物[
      • Matsui nm.
      • Borsig L.
      • rosen sd.
      • 等等。
      p-Selectin介导镰刀红unibet的粘附性对内皮unibet。
      ,
      • Turhan A.
      • Weiss La.
      • Mohandas N.
      • 收集BS.
      • Frenette PS.
      镰状白unibet在镰状unibet血管闭塞中的主要作用:一种新的范式。
      ,
      • aschenbrenner ds。
      镰状unibet疾病的两种新药。
      ]。
      该审查旨在评估新药的疗效和安全性,即L-Glutamine,Voxelotor和Crizanlizumab,用于镰状unibet疾病。

      方法

      在PubMed和Clinicaltrials.gov上进行了全面搜索,并在2020年6月5日之前用关键词“Voxelotor”或“Crizanlizumab”或“甘露氨胺”和“镰状unibet贫血”对“甘氨酸unibet贫血”进行了。通过引文分析添加了一篇文章 - 补充表E1,仅在线,可用 www.vertebradijital.com..

       包含和排除标准

      所有临床试验都提供有效性(血红蛋白的变化,网状unibet计数的变化,血管闭塞危机剧集等)和安全性(治疗有关的不良反应)。所有临床前研究,案例报告,案例系列,评论,荟萃分析和临床试验,不包括SCD中药物的疗效和安全性。

       数据提取

      关于血红蛋白的疗效(血红蛋白的变化,网上unibet计数的变化,间接胆红素的变化,血管闭塞危机事件的变化等)和安全(治疗有关的不良反应)中提取出来的临床试验。

       偏见评估的风险

      Cochrane协作工具[
      • HIGGINS JPT.
      • altman dg
      • gøtzschepc.
      • 等等。
      Cochrane Collaboration的工具,用于评估随机试验中偏倚风险的工具。
      两位研究人员(WA和MYA)用于随机临床试验中的偏见评估质量。分歧是由第三次研究员(MAA)安顿下来的。

      结果

      通过PubMed和ClinicinTrials.gov搜索识别一百个十一物品。基于纳入标准,选择了具有976名参与者的七项临床试验(两阶段III,三阶段II和一项试验研究)。

       偏见的风险

      Niihara等人的2014年审判中不清楚偏见的风险。 [
      • Niihara Y.
      • 马兰H.
      • Eckman Jr.
      • 等等。
      L-谷氨酰胺疗法可减少镰状unibet贫血和镰刀β°的住院治疗六个月患者:II期随机试验。
      [2018年的Niihara等人的研究高。 [
      • Niihara Y.
      • 米勒圣
      • 凯特J.
      • 等等。
      镰状unibet疾病L-谷氨酰胺的第3期试验。
      ]在L-谷氨酰胺上。对于Voxelotor,哈马德等人的审判风险很高。 [
      • 霍华德J.
      • Hemmaway CJ.
      • 浏览P.
      • 等等。
      镰状unibet疾病患者抑制剂的1/2阶段升序剂量研究和开放标签扩展研究。
      [Vichinsky等人的审判中是否低。 [
      • vichinsky E.
      • Hoppe CC.
      • Ataga Ki.
      • 等等。
      镰状unibet疾病中毒素的3阶段随机试验。
      ]。对于Crizanlizumab,Ataga等人的试验中的风险很高。 [
      • Ataga Ki.
      • Kutlar A.
      • 凯特J.
      • 等等。
      克里齐齐齐人民预防镰状unibet疾病的疼痛危机。
      ]和Kutlar等人。 [
      • Kutlar A.
      • 凯特J.
      • Liles DK.
      • 等等。
      克里齐齐齐对镰状unibet病患者亚组疼痛危机的影响:维持研究分析。
      ](图1)。

       L-谷氨酰胺

      1998年通过Niihara等人报道了试验研究的结果。 [
      • Niihara Y.
      • Zerez Cr.
      • akirama ds.
      • Tanaka Kr.
      口腔L-谷氨酰胺疗法为镰状unibet贫血:I。主观临床改善和红unibetNAD氧化还原潜力的有利变化。
      ]。本研究仅包括7名患者(19-60岁),每天口服30克L-谷氨酰胺持续4周。本研究的主要终点是NADH水平和NAD氧化还原潜力的变化。 NADH水平从47.5增加到72.1 nmol / ml(p <0.01)。 NAD氧化还原潜力也从47.2到62.1显着增加(p <0.01)。平均血红蛋白水平从基线没有显着变化;基线Hb为8.5mg / dl,4周为8.7mg / dl,用于研究人群。除了这些水平的变化外,该研究还包括一些患者报告的结果。所有患者均报告的能​​量水平增加和慢性疼痛水平的降低。患者均未报告与L-谷氨酰胺相关的任何不良事件。
      在2014年报告的II期试验中[
      • Niihara Y.
      • 马兰H.
      • Eckman Jr.
      • 等等。
      L-谷氨酰胺疗法可减少镰状unibet贫血和镰刀β°的住院治疗六个月患者:II期随机试验。
      ],报告结果总共有62名患者(年龄9-58岁),SCD患有痛苦的镰状unibet危机。在这些患者的中,33例被施用L-谷氨酰胺,并施用29个安慰剂。患者随访53周,并在48周报告结果。在第48周,L-谷氨酰胺组和10.8为安慰剂组的痛苦镰状unibet危机的平均事件数为4.5, p 值为0.076,两组之间的差异。该研究还报告了镰状unibet疼痛住院的平均事件数量,即L-谷氨酰胺基团中为1.5和安慰剂组的2.3(p = 0.072)。治疗相关的不良事件(Traes)发生在L-谷氨酰胺组的8.1%和9.1%的安慰剂组中。
      2018年,第三阶段研究[
      • Niihara Y.
      • 米勒圣
      • 凯特J.
      • 等等。
      镰状unibet疾病L-谷氨酰胺的第3期试验。
      进行了评估L-谷氨酰胺在改善SCD中的疗效。在该随机对照试验中,共有230名患者(5-58岁)分配2:1与L-谷氨酰胺(n = 152) and placebo (n = 78),大多数患者也接受伴随的羟基脲。 L-谷氨酰胺组中的患者每天两次施用0.3g / kg谷氨酰胺粉末。总处理持续时间为48周,总试验持续时间为53周。该试验显示出统计上显着的结果。 L-谷氨酰胺和安慰剂组中的疼痛危机的平均数量分别为3.2和3.9,其中有一个 p 值为0.005,证明结果是统计学意义。镰状unibet相关疼痛的平均住院数量为2.3在L-谷氨酰胺组和安慰剂组中的3.0中,有一个 p 值为0.005,证明两组之间的差异有统计学意义。药物和安慰剂组之间的血红蛋白水平,血unibet比容水平和网状unibet计数的改善并不重要。与L-谷氨酰胺组相比,安慰剂组的特征较高,表明施用L-谷氨酰胺是安全的(表格1)
      表格1镰状unibet疾病新药物的功效和安全性
      审判血管闭塞危机血红蛋白水平溶血标记不良事件
      L-谷氨酰胺
      Niihara等。 1998年
      • Niihara Y.
      • Zerez Cr.
      • akirama ds.
      • Tanaka Kr.
      口腔L-谷氨酰胺疗法为镰状unibet贫血:I。主观临床改善和红unibetNAD氧化还原潜力的有利变化。


      试验研究
      所有患者的慢性疼痛水平降低血红蛋白水平没有变化未评估药物耐受良好
      Niihara等。 2014年
      • Niihara Y.
      • 马兰H.
      • Eckman Jr.
      • 等等。
      L-谷氨酰胺疗法可减少镰状unibet贫血和镰刀β°的住院治疗六个月患者:II期随机试验。


      II期随机试验

      nct00125788.
      药物组的危机剧集的平均数是安慰剂组的一半(p = 0.07)未评估未评估毒品和安慰剂组中的特拉斯类似
      Niihara等。 2018年
      • Niihara Y.
      • 米勒圣
      • 凯特J.
      • 等等。
      镰状unibet疾病L-谷氨酰胺的第3期试验。


      III期随机试验

      nct01179217
      与安慰剂组相比,在药物组的统计学上显着差异。与安慰剂组相比药物和安慰剂组之间的差异没有统计学意义药物和安慰剂组之间的差异没有统计学意义毒品和安慰剂组中的特拉斯类似
      voxelotor.
      霍华德等人。 2019年
      • 霍华德J.
      • Hemmaway CJ.
      • 浏览P.
      • 等等。
      镰状unibet疾病患者抑制剂的1/2阶段升序剂量研究和开放标签扩展研究。


      I / II阶段随机试验

      nct02285088.

      nct03041909.
      在用药物治疗过程中没有危机发作与安慰剂组相比,药物组中显着改善与安慰剂组相比,药物组的改善(除LDH之外)显着改善毒品和安慰剂组中的特拉斯类似
      vinchinsky等。 2019年
      • vichinsky E.
      • Hoppe CC.
      • Ataga Ki.
      • 等等。
      镰状unibet疾病中毒素的3阶段随机试验。


      III期随机试验

      nct03036813.
      药物和安慰剂组之间没有统计学意义差异与安慰剂组相比,药物组中显着改善与安慰剂组相比,药物组的改善(除LDH之外)显着改善毒品和安慰剂组中的特拉斯类似
      克里齐齐齐
      Ataga等人。 2017年
      • Ataga Ki.
      • Kutlar A.
      • 凯特J.
      • 等等。
      克里齐齐齐人民预防镰状unibet疾病的疼痛危机。


      II期随机试验

      nct01895361.
      与安慰剂组相比,有利于药物组的提高药物和安慰剂组之间的差异没有统计学意义药物和安慰剂组之间的差异没有统计学意义毒品和安慰剂组中的特拉斯类似
      Kutlar等人。 2019年
      • Kutlar A.
      • 凯特J.
      • Liles DK.
      • 等等。
      克里齐齐齐对镰状unibet病患者亚组疼痛危机的影响:维持研究分析。


      II期随机试验

      nct01895361.后HOC分析
      与安慰剂组相比,药物组危机集的百分比降低未评估未评估未评估

       voxelotor.

      在Howard等人的I / II阶段试验中。 2019 [
      • 霍华德J.
      • Hemmaway CJ.
      • 浏览P.
      • 等等。
      镰状unibet疾病患者抑制剂的1/2阶段升序剂量研究和开放标签扩展研究。
      ],不同剂量的Voxelotor用于54例18-60岁的SCD患者。在28天的随访中(n = 16),血红蛋白中的中值变化为0.4g / d1,其中1,000mg剂量的voxeloROR,0.7g / d1,具有700mg的毒素,0.0毫克毒株,0.0.1g / dl,具有安慰剂。差异有统计学意义。对于溶血的标记,含有1,000mg的毒素,分别是网状unibet计数,未缀合的胆红素和LDH的中值率,分别为-49.9%,-56.3%和-12.4%,安慰剂组的变化为9.0% ,-3.6%,和-6.6%。网状unibet计数和未缀合的胆红素变化的差异在1000mg和安慰剂之间具有统计学意义。在给予患者的情况下,当患者脱疗时,报告了血管闭塞事件。本试验中没有报告3级不良反应。
      2019年,Vichinsky等。 [
      • vichinsky E.
      • Hoppe CC.
      • Ataga Ki.
      • 等等。
      镰状unibet疾病中毒素的3阶段随机试验。
      ]对12-65岁的患者进行III期,安慰剂对照,双盲试验,用不同剂量的毒素处理的SCD,24周(N = 274)。血红蛋白的最小二乘(LS)平均变化为1.1,0.6和-0.1g / dl,在1,500mg voxelotor中( n = 90),900mg voxelotor(n = 92) and placebo (n = 92)分别组(p <0.001)。在溶血标记中,分别为-19.9%,-29.1%,1,500mg voxotor基团的旋转unibet计数,间接胆红素和LDH变化的LS变化意义分别为-19.9%,-29.1%和-4.5%-1.3%,-20.3%,分别在900mg voxotor组中分别为1.4%,分别在安慰剂组中4.5%,-3.2%和3.4%。在1,500mg Voxotor和安慰剂组中,网状unibet计数和间接胆红素的平均变化的差异。三组血管闭塞危机事件的差异并不重要。在1,500mg,700毫克和安慰剂组中分别报告了94%,93%和89%的参与者的治疗相关的不良事件(表格1)。

       克里齐齐齐

      ATAGA等人进行了第二次盲,安慰剂对照研究。 [
      • Ataga Ki.
      • Kutlar A.
      • 凯特J.
      • 等等。
      克里齐齐齐人民预防镰状unibet疾病的疼痛危机。
      论克里齐齐齐的疗效和安全性。总人口为198年,中位数29岁(范围:16-63); 55%是女性。六十二次参与者伴随着羟基脲利用。总人口(N = 198)分为高剂量Crizanlizumab(第1组, n = 67),低剂量Crizanlizumab(第2组, n = 66)和安慰剂(第3组, n = 65)。 198名参与者,129人完成了审判。第1组的36%的参与者,18%的参与者参加第2组的参与者和第3组参与者的参与者在治疗阶段没有血管闭塞危机。第1组中位危机率为1.04,而2.18组3(p = 0.02)。住院时间的中位数为第1组,第3组(第3组)p = 0.45)。第一批危机的中位时间在第1组的第1组中为4.07个月(第3组)p = 0.001)。在高剂量的Crizanlizumab组中,与安慰剂组相比,每年的单一每年的简单危机率为62.9%。严重的不良事件分别发生在1,2和3组的26%,33%和27%的参与者中。药物和安慰剂组之间血红蛋白水平变化和溶血标记物的差异在统计学上没有统计学意义。
      Kutlar等人。 [
      • Kutlar A.
      • 凯特J.
      • Liles DK.
      • 等等。
      克里齐齐齐对镰状unibet病患者亚组疼痛危机的影响:维持研究分析。
      [rIzanlizumab对维持研究的第II期分析进行了HOC描述性分析。参与者的总数为132人,年龄范围为16-65岁。在该后HOC分析中,将N1 = 67名患者分配给Crizanlizumab组(第1组)和N 2 = 65至安慰剂组(第2组)。中位治疗持续时间为52周,5毫克/千克克里齐齐齐。在该研究过程中,第1组参与者的35.8%与安慰剂集团的16.9%的参与者没有经历VOC。结果在亚组中也是一致的。 Crizanlizumab还将HBSS组的第一个VOC的时间降至4.7个月,在安慰剂组中,在羟基脲组中,安慰剂集团的2.86个月内为5.68个月。由于事件的发生率太低而无法提供亚组分析(表格1)。

       正在进行的临床试验

      这些药物有11项持续的临床试验,1,288名参与者在Clinicaltrials.gov中注册[

      慢性肾病进展最高风险的镰状unibet贫血患者的毒素。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT04335721。访问了2020年1月8日。

      ,

      剂量升级研究以评估SCD患者毒素的安全性,耐受性,PK和PD。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT04247594。访问了2020年1月8日。

      ,

      研究GBT440对镰状unibet疾病小儿科对TCD的影响。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT04218084。访问了2020年1月8日。

      ,

      毒素的儿科开放标签延伸。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT04188509。访问了2020年1月8日。

      ,

      探索克里齐齐格司布对镰状unibet疾病患者肾功能肾功能的影响。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT04053764。访问了2020年1月8日。

      ,

      评估克里齐齐姆布在镰状unibet疾病相关性状的安全性和疗效的研究。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT03938454。访问了2020年1月8日。

      ,

      青少年和成人镰状unibet病患者两剂克里辛林与安慰剂的研究。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT03814746。访问了2020年1月8日。

      ,

      研究评估在研究GBT440-031完成治疗的参与者中的长期治疗对毒素的影响。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT03573882。访问了2020年1月8日。

      ,

      小儿镰状unibet病患者克里辛林剂量确认与安全研究。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT03474965。访问了2020年1月8日。

      ,

      SEG101(Crizanlizumab)在镰状unibet疾病(SCD)血管闭塞危机(VOC)患者SEG101(Crizanlizumab)的药代动力学和药效学研究。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT03264989。访问了2020年1月8日。

      ,

      镰状unibet疾病评估GBT440对儿科的影响。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT02850406。访问了2020年1月8日。

      ]。其中四种是III期临床试验(表2.)。
      表2.正在进行的临床试验
      审判阶段N客观的完成一年
      nct03814746.III240两剂克里辛林与安慰剂,青少年和成人SCD患者血管闭塞危机的疗效和安全性2027
      NCT03474965.II100克里齐齐齐对血管闭塞危机患者的疗效和安全性2023
      nct04053764.II170CKD患者CRIZANLIZUMAB +标准治疗肾功能的影响 2022
      NCT03264989.II57克里齐齐齐在镰状unibet患者的PK / PD2021
      nct03938454II56克里斯丹林在SCD患者PRIAP主义患者的疗效和安全性2022
      NCT03573882III179SCD患者Voxotor和疾病进展的长期治疗疗效2024
      NCT04218084.III224SCD儿科患者毒素的疗效和安全性2026
      nct04188509.III50SCD儿科患者毒素和疾病并发症疗效的推广研究2026
      NCT04247594II45SCD患者较高剂量的Voxotor下的安全性和耐受性2021
      nct04335721I / II12CKD的SCD患者的功效,安全和CKD进展2024
      nct02850406.II155SCD儿科患者毒素的疗效和安全性2022
      补充表1搜索历史记录。
      搜索数据库搜索词结果
      PubMed.(镰状unibet贫血)和((((((((86
      Clinicaltrials.gov.voxelotor.或GBT440和镰状unibet贫血= 13

      克里齐齐齐或Seg101和镰状unibet贫血= 7

      谷氨酰胺和镰状unibet贫血= 5
      25

      讨论

      造血干unibet移植(HSCT)具有完全匹配的供体是SCD最有效的治疗方法,特别是对于对羟基脲难治的患者来说。然而,在世界某些地方,干unibet移植,适合捐助者,金融负担和干unibet移植中心的不可用的并发症,在世界某些地区限制了HSCT的使用[
      • Zaidi U.
      • Shamsi Ts
      • 法拉内斯
      • 等等。
      巴基斯坦干unibet移植设施的能力建设:NIBD,政府和私营部门机构的共同努力。
      ,
      • 露面A.
      • 柯林斯 - 琼斯d
      • ARTZ A.
      • 等等。
      HLA相同的无关捐助者的缺乏非洲裔美国人与血液学恶性肿瘤:需要新的捐助者选择。
      ,
      • 布罗德女士
      • 等等。
      美国造血干unibet移植成本。
      ]。因此,几乎所有新的疗法和进一步的探索途径都针对SCD中遇到的不良事件来减少,以提高生活质量。主要目的是减少疼痛危机和住院人数,以及改善这些患者的血红蛋白水平。
      过去,羟基脲是SCD的唯一药物,以及支持性治疗(水合,阿片类药物)和输血。羟基脲于1998年获得批准。虽然它具有临床疗效,并已将住院治疗降至47%,疼痛危机到43%[
      • Quarmyne Mo.
      • 董W.
      • Theodore R.
      • 等等。
      儿童和青少年的羟基脲效应具有镰状unibet贫血:大追溯,基于人口的群组。
      ],对羟基脲的粘附始终留下挑战[
      • Badawy SM.
      • 汤普森AA.
      • Liem Ri.
      镰状unibet疾病对青少年羟基脲的信念。
      ]。此外,服用羟基脲的患者仍然经历终端器官损害,危机事件,并降低预期寿命[
      • Steinberg MH.
      • 巴顿F.
      • Castro O.
      • 等等。
      羟基脲对成人镰状unibet贫血中死亡率和发病率的影响:风险和益处高达9年的治疗。
      ]。
      对SCD患者的L-谷氨酰胺用于SCD患者的试验为FDA批准L-谷氨酰胺铺平了道路。在临床前研究中,发现镰刀RBCS与网状unibet对照相比,镰状RBCS在更多的谷氨酰胺中进行三倍[
      • Niihara Y.
      • Zerez Akiyama DS.
      • Tanaka Kr.
      增加了镰状unibet贫血中的红unibet谷氨酰胺可用性:I。在完整的红unibet中的活性谷氨酰胺运输中的几倍增加了几倍。
      ]。类似地,在对口腔谷氨酰胺补充剂的药代动力学(PK)/药效学(PD)的试验中,注意到RBCS中增加的谷氨酰胺和精氨酸水平[
      • 莫里斯克
      • Kuypers F.
      • HAGAR RW.
      • 等等。
      口腔谷氨酰胺的代谢命运在镰状unibet病患者血浆和红unibet中的补充:初步药代动力学结果。
      ]。
      1pt?>在1998年的试点研究中,几乎所有患者都报告了生活质量的提高,尽管该研究没有随机化,并且样品大小相当小。使用L-谷氨酰胺的参与者中NADH水平的统计学上显着改善为进一步试验研究L-谷氨酰胺的疗效。在II期临床试验中,与后续24周的安慰剂组相比,L-谷氨酰胺药物组在L-谷氨酰胺药物组中的平均住院数量的降低在统计学上显着。虽然医院入院和痛苦的镰状unibet危机事件在48周的随访中减少,但L-glutamine和安慰剂组之间没有统计学显着差异,可能是因为该研究中的样本大小较小。在III期临床试验中,L-谷氨酰胺和安慰剂组之间的镰状unibet危机发作的差异是统计学意义。该试验中的大多数患者始终伴随羟基脲,因为其益处有充分的记录和证明[
      • HSU L.
      • 萨哈A.
      精选临床主题:2014年NHLBI管理镰状unibet病的指南摘要。
      ]。亚组分析及不含羟基脲,也揭示了L-谷氨酰胺和安慰剂组之间的统计学上差异,而不管羟基脲使用。
      就安全剖面而言,L-Glutamine在所有这些试验中表明了安全性。任何可能归因于L-谷氨酰胺的试验中没有报告的严重不良事件;然而,患有患有共同病态的患者不包括在这些临床试验中。
      在I / II阶段临床试验中,毒素在有限数量的患者中表现出大量,持久性和快速减少的溶血。氧气,血红蛋白水平和溶血标记物的亲和力表现出依赖剂量的时尚改善。溶血的还原与羟基脲使用无关。使用的最大剂量为1,000毫克。 Voxelotor基团中的不良事件与安慰剂组中的不良事件没有任何安全问题。在III期试验中,使用增加剂量为1,500mg。与低剂量相比,Voxelotor的增加的剂量产生了更好的结果,而不会导致任何严重的副作用。无论基线血红蛋白水平还是使用羟基脲,改善了贫血。溶血的改善与Voxotor对HBS聚合的影响一致。在I / II阶段试验中,患者在不服用毒素时观察到血管闭塞事件,但结果不确定。然而,在III期试验中,显然血管闭塞危机事件的发生率不会随血管热的使用而增加。被遗弃的SCD药物,Senicapoc也是血红蛋白聚合抑制剂。 Senicapoc通过抑制镰状unibetRBC的Gardos通道预防聚合,从而导致血液粘度增加,增加了血管闭塞疼痛事件的增加[
      • Ataga Ki.
      • 史密斯WR.
      • de Castro LM.
      • 等等。
      镰状unibet贫血患者的Gardos频道阻滞剂,Senicapoc(ICA-17043)的疗效和安全性。
      ]。相比之下,毒素通过引起血红蛋白的变构变化,导致对镰状unibetRBC的亲和力增加。该机制不会导致粘度增加或血管闭塞事件增加。
      Ataga等人。 [
      • Ataga Ki.
      • Kutlar A.
      • 凯特J.
      • 等等。
      克里齐齐齐人民预防镰状unibet疾病的疼痛危机。
      [2017年,在SCD患者中对Crizanlizumab进行了第一次试验。与安慰剂组相比,克里丹列为危机的年龄率降低了45.3%。在羟基脲治疗的患者的亚组中,与安慰剂组相比,克里斯坦利兹烃组年危机率较低32.1%。同样,在非羟基脲治疗的患者中,与安慰剂组相比,克里斯坦列为群组中的年度危机事件显着降低。在Kutlar等人的后HOC分析中。 [
      • Kutlar A.
      • 凯特J.
      • Liles DK.
      • 等等。
      克里齐齐齐对镰状unibet病患者亚组疼痛危机的影响:维持研究分析。
      [2019年,羟基脲患者的vVere患者的百分比在Crizanlizumab组中为33.3%,而安慰剂组的17.5%相比。尽管用羟基脲治疗,但克里齐齐姆巴可显着降低VOC和延迟时间。同样,脑卒中患者(5mg / kg)与安慰剂的患者,甚至在持续的羟基脲疗法患者中,危机年龄率降至32.1%[
      • Ataga Ki.
      • Kutlar A.
      • 凯特J.
      • 等等。
      克里齐齐齐人民预防镰状unibet疾病的疼痛危机。
      ]。此外,在Crizanlizumab和安慰剂组之间的溶血变量中没有观察到显着变化。
      克里齐齐齐和安慰剂治疗的安全性曲线可相当。在两种分析中,Crizanlizumab和安慰剂组的严重感染发生率类似,但仅包括没有任何共发病率的患者。
      VOC发作导致多重急性和慢性并发症,与增加的死亡率增加。类似地,溶血和血红蛋白水平的改善对于预防终体器官损伤至关重要。溶血性贫血与中风,肾衰竭,沉默梗死,肺动脉高压和早期死亡有关。因此,所有三种药物都可以降低SCD中的死亡率[
      • 加藤GJ.
      • piel fb.
      • 里德CD.
      • 等等。
      镰状unibet性贫血症。
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      • OHENE-FREMPONG K
      • Weiner SJ.
      • 睡眠者洛杉矶
      • 等等。
      镰状unibet病的脑血管意外:率和危险因素。
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      • 洁具Re.
      • de Montalembert M.
      • Tshilolo L.
      • Abboud先生
      镰状unibet性贫血症。
      ]。然而,完成的试验并未评估这些药物对其他并发症的影响,例如PriApism,胆结石和肾病。此外,试验并未评估怀孕或合并患者的疗效和安全性。
      对具有类似机制的其他药物的试验,例如普拉西克雷尔,七甘石,利沃基斯和Senicapoc,并未揭示SCD患者在II / III期临床试验中的任何临床显着改善[
      • Ataga Ki.
      • 里德米
      • 鲍拉斯克
      • 等等。
      溶血性unibet疾病患者的溶血性溶解和红unibet生存指标的改善与镰状unibet疾病患者的急性血管闭塞危机不相关:III期随机,安慰剂控制,加密渠道阻滞剂Senicapoc(ICA-17043)的双盲研究。
      ,
      • heeney mm.
      • Hoppe CC.
      • Abboud先生
      • 等等。
      镰状unibet血管闭塞事件的普华普拉布雷的多国试验。
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      RIVIPANSEL(GMI-1070)在治疗住院治疗患者患者镰状unibet疾病的血管闭塞危机的疗效和安全性。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT02187003。访问了2020年1月8日。

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      SevaParin注入SCD主体急性VOC的输液。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT02515838。访问了2020年1月8日。

      ]。
      L-谷氨酰胺,Crizanlizumab和Voxelotor没有显着增加治疗相关的不良事件。这些药物的作用目标也彼此不同,因此可以将三种药物与羟基脲一起添加,特别是对于体验镰状unibet并发症的患者,患有双药物组合。
      由于每日给药时间表,SCD药物的依从性低,[
      • Badawy SM.
      • 汤普森AA.
      • Liem Ri.
      镰状unibet疾病对青少年羟基脲的信念。
      ]。 Crizanlizumab在4周内具有单一剂量的益处,可以增加对该药物的依从性。然而,该药物只能以30分钟的输液形式给出。如果开发出更简单的管理形式,则可以增加与Crizanlizumab的遵守情况。在Covid-19等流行病或流行病中,Crizanlizumab可以帮助减少药物访问的数量。
      L-谷氨酰胺,Voxotor和Crizanlizumab比羟基脲均为速度差不多20-50倍,这可能是在广泛使用这些药物的障碍,尤其是在Crizanlizumab和Voxotor的情况下。虽然住院治疗的减少可以弥补这些药物的费用,但这些药物需要减少克里斯坦林和毒素的成本,以用作SCD的主要治疗选择[
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      ]。
      匹配的SCT是最佳的治疗方法,但匹配的捐助者只能为有限数量的患者找到。正在考虑的其他疗法处理是HAPLO相同的SCT和基因治疗。 HAPLO相同的SCT扩大了捐赠者的可用性,以至于几乎所有SCD患者。尽管如此,由SCT的并发症引起的死亡率增加,特别是移植物与宿主病,在SCD患者中有限。最近的试验已经报道了具有精制制备方案和放射治疗的结果的改善[
      • bolaños-meade j
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      总体照射剂量增加对严重血红蛋白疗效患者HLA-HAPLAIDERICE移植的接枝衰竭:临床试验。
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      ]。仍然需要更随机化的临床试验来达到任何明确的结论。基因治疗也正在测试SCD患者。基因治疗不需要匹配的供体,与SCT相比,治疗相关的并发症是有限的。有六项持续的临床试验评估了SCD患者基因治疗的疗效和安全性,但结果尚未使用[

      镰状unibet疾病中BB305慢病毒载体评估基因治疗。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT04293185。访问了2020年1月8日。

      ,

      CSL200基因治疗成人严重镰状unibet病。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT04091737。访问了2020年1月8日。

      ,

      通过移植含有CD34 +unibet的自体CD34 +富集unibet级分的基因治疗镰状unibet疾病的安全性和有效性,其用Globe1慢病毒载体转化为镰状unibet疾病患者βAS3珠蛋白基因的Globe1慢病毒载体(Dreopaglobe)。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT03964792。访问了2020年1月8日。

      ,

      镰状unibet病的基因转移。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT03282656。访问了2020年1月8日。

      ,

      镰状unibet疾病的干unibet基因治疗。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT02247843。访问了2020年1月8日。

      ,

      镰状unibet疾病患者的基因转移。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT02186418。访问了2020年1月8日。

      ]。正在进行的临床试验正在根据可用的突变类型和类型的类型评估不同类型的SCD的疗效。基因治疗是一种昂贵的治疗,并且需要专业技能来进行这一程序。足够数量的干unibet的集合可以是确定结果的主要因素。
      目前正在测试HAPLO相同的HSCT和基因治疗,并且可获得有限数量的完全匹配的供体,最好的治疗方法是药物组合的药理管理。基因治疗有可能成为未来SCD患者的主要治疗选择。尽管如此,培训专业人员需要一段时间,以新技术培训,获得长期结果,使基因治疗成本效益和广泛可用。

      结论

      通过基因治疗和HAPLO相同的HSCT仍然在实验中,药理管理是匹配HSCT捐赠者的患者的最佳可用治疗。所有三种药物-L-谷氨酰胺,Voxotor和Crizanlizumab - 耐受良好的耐受性,没有任何惊人的不利影响。 L-谷氨酰胺在≥5岁的患者中进行测试,≥12岁的毒素,以及克里齐齐齐,在≥16岁。 L-Glutamine和Crizanlizumab减少血管闭塞危机事件和住院的数量,无论羟基脲使用如何。然而,这两种药物不会改善血红蛋白水平。另一方面,Voxelotor改善了血红蛋白水平并预防SCD患者中的溶血,无论羟基脲都使用。在Voxelotor的试验中,血红蛋白水平的增加与VOC发作增加无关。需要多中心,随机的双盲临床试验,以确定这些药物在所有年龄组和参与者中的疗效和安全性。

      限制

      只有一个随机性临床试验,可用偏倚风险低。在L-Glutamine和Crizanlizumab的试验中,大量参与者离开了治疗而不达到结束阶段。此外,不同的临床试验在特定年龄组中测试了不同剂量的疗效和安全性。尽管有这些限制,我们的审查能够全面评估L-Glutamine,Voxelotor和Crizanlizumab在镰状unibet疾病中的疗效和安全性。

      致谢

      没有收到本文的出版资金或赞助。

      利益冲突披露

      作者宣称没有利益冲突。

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      5. 探索克里齐齐格司布对镰状unibet疾病患者肾功能肾功能的影响。可用于: //ClinicalTrials.gov/show/NCT04053764。访问了2020年1月8日。

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      发布时间: 2021-05-08 14:20:05

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