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RUNX1 / RUNX1T1网络:将洞察力转化为治疗选项

开放访问发布:2020年11月16日DOI://doi.org/10.1016/j.exphem.2020.11.005

      强调

      • RUNX1 / RUNX1T1相关基因表达网络驱动急性髓性白血病。
      • runx1 / runx1t1. dysregulates gene expression at multiple levels.
      • RNA干扰或CRISPR屏幕对RUNX1 / RUNX1T1网络的询问识别新颖的治疗目标。
      • runx1 / runx1t1. drives cell cycle progression in G1 by promoting CCND2 and CDK6 expression.
      • Runx11 / Runx1T1阳性AML对CDK4 / 6抑制剂敏感。
      runx1 / runx1t1.是急性髓鞘白血病中最常见的融合基因。许多不同研究组的开创性贡献揭示了一种促进白血病自我更新和传播的复杂监管网络。 RunX1 / RUNX1T1水平的扰动及其DNA结合会影响与基因表达水平的变化相关的多基因基因座的染色质可访问性和转录因子占用。通过针对RNAi屏幕通过调节CCND2,通过针对RNAi屏幕探讨了靶向RNAi屏幕的转录程序在细胞周期进展中的作用。这种依赖性导致对CDK4和CDK6的抑制剂的高脆性,并提出了对急性髓性白血病的治疗干预的新途径。
      融合基因及其潜在的染色体改变是急性髓性白血病(AML)的标志。他们在儿科AML中特别普遍,其中超过50%的病例含有融合基因[
      • Creutzig U.
      • Zimmermann M.
      • Reinhardt D.
      • 等等。
      儿时期急性髓性白血病中细胞遗传学和分子遗传学的变化。
      ,
      • Bolouri H.
      • 佛罗里达州
      • JR Triche T.
      • 等等。
      小儿急性髓鞘白血病的分子景观揭示了复发性结构改变和年龄特异性的突变相互作用。
      ]。随着融合基因预测临床结果,它们用于世界卫生组织(世卫组织)2016年AML分类中的患者分层[
      • arber da.
      • 奥拉西A.
      • Hasserjian R.
      • 等等。
      2016年对世界卫生组织骨髓肿瘤和急性白血病的分类进行修订。
      ]。超过60%的排列在儿科AML靶标中只有五种不同的蛋白质复合物:核心结合因子(CBF),表观遗传调节剂MLL,核受体RAR和核孔组分NUP98 [
      • Creutzig U.
      • Zimmermann M.
      • Reinhardt D.
      • 等等。
      儿时期急性髓性白血病中细胞遗传学和分子遗传学的变化。
      ,
      • Bolouri H.
      • 佛罗里达州
      • JR Triche T.
      • 等等。
      小儿急性髓鞘白血病的分子景观揭示了复发性结构改变和年龄特异性的突变相互作用。
      ]。有趣的是,所有五个复合物,包括NUP98直接调节转录。重排替换具有第二融合伙伴的部分的功能,反向或压制域,从而产生具有新功能的转录调制器。
      这些易位中的大多数是在白血病过程中启动事件,并在患者的所有白血病细胞中表达。完全转化的白血病细胞的产生通常需要收购一部分突变,以促进自我更新和增殖,维持生存能力,避免分化和免疫监测[
      • 哈纳哈桑
      • Weinberg Ra。
      癌症的标志:下一代。
      ]。经典上,这些突变分为两类。虽然第1类包括突变的激酶基因,例如 BCR / ABL1 或者 FLT3-ITD. 并被认为促进扩散和生存,编码转录因子的融合基因如 MLL. / AF9,PML / RARA 或者 runx1 / runx1t1. (AML1 / ETO,AML1 / MTG8)被归类为型2型突变,驱动自我更新并干扰分化。最近,已经提出了第三类,将突变的表观遗传调节剂和读者与2级分开。然而,最近对白血病表型的转录网络的研究已经模糊地模糊不清,其2型成员还通过控制生长因子和细胞来促进增殖。循环基因如 FLT3,CDK6, 和 CCND2 [
      • 克里J.
      • Godrey L.
      • Repapi E.
      • 等等。
      MLL.-AF4展开识别与超增强剂不同的结合位点,并控制白血病对DOT1L抑制的敏感性。
      ,
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • McKenzie L.
      • Draper J.
      • 等等。
      致癌转录因子Runx1 / Eto损坏细胞周期调节以推动白血病转化。
      ,
      • Schmoellerl J.
      • Barbosa Iam.
      • eder t.
      • 等等。
      CDK6是急性髓鞘白血病中NUP98融合蛋白的必要直接靶标。
      ]。作为预期血糖和白血病自我更新依赖于细胞周期的进展,第2类突变也不令人惊讶的是,第2类突变也是作为他们计划的一部分驱动增殖的。
      重要的是,扰动研究表明,人白血病细胞依赖于其各自的2型融合基因的持续表达,其瞬态损失导致增殖受损并增加衰老增加[
      • Fraga Mf.
      • Ballestar E.
      • Villar-garea a
      • 等等。
      Lys16的乙酰化缺失和组蛋白H4的Lys20下的三甲基化是人类癌症的共同标志。
      ]。白血病对融合基因持续表达的这种依赖性基于白血病程序及其与相应融合蛋白相关的底层转录网络。诸如Runx1 / Runx1T1和CBFB / MyH11等融合蛋白通过独特的转录因子网络链接,并受到调节其活动的后期改进的影响[
      • ASIS SA.
      • imperates先生
      • 科尔曼DJL.
      • 等等。
      亚型特异性监管网络在急性髓性白血病中重新灌注。
      ]。这些网络由诸如AP-1和KRüppel样因子(KLF)节点的所有AML类型共同的节点组成,以及诸如Hoxa,Nfil3和POU4F1节点的给定AML子类型的特征的节点。例如,Hoxa节点将AML分为两个类:激活的AML 哈萨布 集群(例如,AMLS MLL. 或者 NUP98 重排)和那些不(例如,AML)的重排 rara. 或核心结合因子重排)[
      • ASIS SA.
      • imperates先生
      • 科尔曼DJL.
      • 等等。
      亚型特异性监管网络在急性髓性白血病中重新灌注。
      ,
      • 霍尔孔IH.
      • van den Heuvel-Eibrink MM
      • Arentsen-Peters St
      • 等等。
      NUP98 / NSD1表征急性髓细胞白血病中的新型贫困预后组,具有明显的HOX基因表达模式。
      ]。因此,不同的融合蛋白采用不同的转录因子网络来建立和驱动相应的AML亚型。

      解剖白血病融合蛋白的转录程序

      由于其在预血管血症和白血病细胞中的生物意义和专属表达,融合基因是任何精密药物方法的高度吸引力的目标。然而,它们通过更常规的药物发现方法的直接靶向,例如小分子和单克隆抗体,已被证明是挑战性的,CBFB / MYH11是迄今为止真正融合蛋白特异性靶向的唯一举例[
      • illendula A.
      • Pulikkan JA
      • 宗H.
      • 等等。
      化学生物学:异常转录因子CBFBeta-SMMHC的小分子抑制剂延迟小鼠白血病。
      ,
      • Keefe DMK.
      • Bateman eh。
      靶向癌症疗法的潜在成果和挑战。
      ]。特异性靶向融合基因的替代方法是通过RNA干扰(RNAi)的基础方法。 RNAi是一种天然存在的机制,允许序列特异性基因沉默。发现这条路的发现为许多人开辟了途径,以前,作为RNAi可以通过外源引入DSRNA或构建体来触发无法到达的目标[
      • Bobbin ml.
      • rossi jj.
      基于RNA干扰(RNAi)的治疗方法:提供承诺?
      ]。然而,由于SiRNA的不利药代动力学(PK)性能,这种方法需要复杂的脂质或聚合物制剂用于有效的药物递送[
      • Rothdiener M.
      • Müllerd
      • Castro PG.
      • 等等。
      用脂质体载体系统靶向siRNA至CD33阳性肿瘤细胞。
      ,
      • jyotsana n
      • 沙姆达A.
      • Chaturvedi A.
      • 等等。
      RNA干扰有效地靶向由体内融合的融合癌基因驱动的人白血病。
      ,
      • 李SJ.
      • kim mj.
      • kwon ic
      • 罗伯茨TM.
      主要癌症类型中siRNA的交付策略和潜在目标。
      ]。
      或者,与融合基因编码的转录调节因素相关的白血病程序和转录网络为有针对性的治疗干预提供了新的选择。在相应的融合蛋白的直接控制下的途径可能含有与药理学干扰的元素。这里的挑战是对这些融合蛋白驱动的程序的组成以及其组分对白血动性维护的相关性充分了解。这些程序可以通过融合蛋白敲低或抑制其功能来解开,然后分析染色质职业和基因表达的变化。 RNA-SEQ,CHIP-SEQ和DHS-SEQ数据的集成揭示了几种AML网络的组成,包括Runx1 / Runx1T1,CBFB / MyH9和CBFA2T3 / GLIS2的组合物[
      • illendula A.
      • Pulikkan JA
      • 宗H.
      • 等等。
      化学生物学:异常转录因子CBFBeta-SMMHC的小分子抑制剂延迟小鼠白血病。
      ,
      • Pulikkan JA
      • Hegde M.
      • ahmad hm
      • 等等。
      CBFbeta-SMMHC抑制通过破坏急性髓鞘白血病中的Myc染色质动力学来触发细胞凋亡。
      ,
      • 骑C.
      • Ignacimouttou C.
      • 洛佩兹CK.
      • 等等。
      ETO2-GLIS2劫持转录复合物,以驱动细胞身份和自我更新在儿科急性巨核细胞白血病。
      ]。与整个基因组或转录组相比,这种特征的网络具有显着较低的复杂性,从而促进了靶向RNAi或CRISPR屏幕的进一步功能表征。
      这些转录因子节点在整个网络的转录调节中增加了额外的复杂程度。融合蛋白可以通过调节转录因子的表达和活性,或甚至在涉及融合蛋白的直接结合和下游转录因子的招募的混合模式下间接地通过调节转录,间接地通过物理相互作用来影响转录。加剧直接靶基因的鉴定。通常,直接靶基因由转录因子与转录因子与基因基因座的结合结合或更远的调节元件如增强剂或消音器(如增强剂或消音器)的转录因子扰动时的转录物水平的变化定义
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • McKenzie L.
      • Draper J.
      • 等等。
      致癌转录因子Runx1 / Eto损坏细胞周期调节以推动白血病转化。
      ]。因此,三维相互作用分析的整合提供了更详细的融合蛋白施法的转录网络控制以及更全面的直接目标基因列表[
      • Ptasinska A.
      • 皮丁A.
      • ASIS SA.
      • 等等。
      在T(8; 21)AML中的runx1-eTo耗尽导致C / EBPALPHA和AP-1介导的增强剂 - 启动子相互作用的改变。
      ]。

      runx1 / runx1t1互联族

      染色体易位T(8; 21)(Q22; Q22),产生 runx1 / runx1t1. 融合基因,是最普遍的染色体重排,儿童和年轻成年人的发病率为15%[
      • Gilliland DG.
      • 乔丹CT.
      • Felix CA.
      白血病的分子基础。
      ]。虽然Runx1是血缺陷早期阶段的关键转录因子[
      • Brettingham-Moore Kh
      • taberlay pc.
      • 霍洛韦AF.
      转录因子与表观群组合之间的相互作用:从Runx1在白血病中的角色洞察。
      ],Runx1t1(eto,mtg8,cbfa2t1)的作用较小地理解[
      • 戴维斯JN.
      • Mcghee L.
      • 迈耶斯
      EtO(MTG8)基因家族。
      ]。与其其他家庭成员一样,Runx1t1是一个转录的Co-Reincleor [
      • 梅尔尼克上午
      • Westendorf JJ.
      • Plien A.
      • 等等。
      在T(8; 21)中破坏的eTO蛋白 - 分配急性髓性白血病是突出细胞白血病锌手指蛋白的核心压力。
      ,
      • Rochford JJ.
      • SEMPLE RK.
      • 赞美M.
      • 等等。
      EtO / MTG8是C / EBPBETA活性的抑制剂和早期脂肪发生的调节剂。
      ]。与其寄生术相比,Runx1T1仅在巨核细胞和红细胞谱系,嗜碱精管和嗜酸性纤度和B祖细胞中突出地表达。然而,在造血干和祖细胞(HSPC)隔室中几乎没有表达。易位使Runx1的DNA绑定runt域与Runx1t1的几乎完全打开的读数框并置,在Runx1 Intron 5和Runx1T1内部1内聚集染色体断点群集(图1一种) [
      • Tighe Je.
      • 卡拉比F.
      T(8; 21)断点是聚集在MTG8的可拼接外显子之间的聚集点。
      ,
      • 张Y.
      • strissel p.
      • strick r.
      • 等等。
      在AML1 / RUNX1和ETO簇中的基因组DNA断裂点与Topoisomerase II DNA切割和T(8; 21)白血病中的DNA酶I过敏位点。
      ]。 Runx1 / Runx1t1的副视表,CBFA2T3是与易位T(16; 21)(Q24; Q22)中的Runx1的替代融合的一部分,与表型非常相似的AML相关[
      • Gamou T.
      • Kitamura E.
      • Hosoda F.
      • 等等。
      AML1在T(16; 21)骨髓恶性肿瘤中的伴侣基因是MTG8(ETO)家族的新成员。
      ]。
      图1
      图1RUNX1 / RUNX1T1融合基因和蛋白质的结构。 (一种) 组织融合基因。 Runx1t1外显子1a-2内的断点群集和runx1外显子5-6。 (b) 融合蛋白的结构。与RUNX1 / RUNX1T1形成复合物的转录因子和表观遗传调节剂在其相互作用的区域下方表示。
      RUNX1 / RUNX1T1建立和维护的转录网络是最佳特征的白血病网络之一。 RunX1 / RUNX1T1施加的对照通过分别由EP300和UBE2L6分别调节包括乙酰化和Ubiquitylation的几种后翻译修饰,并且取决于通过其RUNX1T1部分通过SIN3A和NCOR募集表观遗传调节剂的募集,尤其通过SIN3A和NCOR(图1b)[
      • Gelmetti V.
      • 张继夫
      • Fanelli M.
      • Minucci S.
      • pelicci pg.
      • 拉扎尔马
      急性髓性白血病融合伙伴EtO的核受体核心压制蛋白脱乙酰酶复合物的异常募集。
      ,
      • Lutterbach B.
      • Westendorf JJ.
      • 灵吉B.
      • 等等。
      EtO,急性白血病中T(8; 21)的靶标,与N-COR和MSIN3核心压板相互作用。
      ,
      • krämer哦
      • MüllerS.
      • Buchwald M.
      • Reichardt S.
      • Heinzel T.
      白血病融合蛋白AML1-ETO和PML-Raralpha的泛醌型机制。
      ,
      • 刘S.
      • 等等。
      Runx1 / MTG8和DNA甲基转移酶1在急性髓性白血病中的相互作用。
      ,
      • Loke J.
      • ASIS SA.
      • imperates先生
      • 等等。
      Runx1-Eto和Runx1-EVI1差异重新编程T(8; 21)和T(3; 21)AML中的染色质横向。
      ,
      • 王L.
      • 螺射A.
      • 太阳XJ.
      • 等等。
      AML1-ETO的白血病性取决于特异性赖氨酸乙酰化。
      ,
      • 王P.
      • 王Z.
      • 刘杰
      HDACs在正常和恶性血液血小杂体中的作用。
      ]。
      类似于野生型Runx1,Runx1 / Runx1t1具有CBFβ的异二聚体,增加其DNA结合亲和力,尽管这种相互作用对Runx1 / Runx1t1的功能的相关性仍然是辩论的问题[
      • 顾tl.
      • Goetz TL.
      • Graves BJ.
      • 斑点Na.
      自动抑制和合作蛋白,核心结合因子β(CBFβ)和ETS-1,调节CBFalpha2(AML1)的DNA结合。
      ,
      • Kanno T.
      • Kanno Y.
      • 陈LF.
      • Ogawa E.
      • kim wy
      • ITO Y.
      在β亚基存在下显示多马病毒增强剂结合蛋白2 /核心结合因子α亚基的固有转录激活抑制域。
      ]。此外,已发现几种造血转录因子,包括GATA1,CEBPA和PU.1,与野生型和融合蛋白的润域相互作用[
      • Pabst T.
      • 穆勒布
      • Harakawa N.
      • 等等。
      AML1-ETO在T(8; 21)髓性白血病中下调粒细胞分化因子C / EBPALPHA。
      ]。 Runx1 / Runx1t1形成由CBFβ,E蛋白TCF3和TCF12,Lyl1和桥接因子LMO2和LDB1组成的复合物,并进一步与ETS系列FLI1和ERG合作[
      • 马克斯贾瓦
      • 曼陀利A.
      • 煨F.
      • 等等。
      ERG和FLI1结合位点划分AML1-ETO在急性髓性白血病中的异常表观遗传调节的靶标。
      ]。特别地,已经更详细地研究了与E蛋白质的相互作用,其中RUNX1 / RUNX1T1通过其NHR1和NHR2结构域结合它们。有趣的是,这种相互作用可防止招募P300 / CBF共同激活者[
      • 张继夫
      • Kalkum M.
      • yamamura s.
      • Chait Bt.
      • Roeder RG.
      E蛋白通过白血病AML1-ETO融合蛋白沉默。
      ,
      • kwok c.
      • Zeisig BB.
      • 邱J.
      • 董某
      • 所以CWE.
      变性AML1-ETO的活性与CBFβ和ETO相互作用无关,但需要形成同源寡聚复合物。
      ]。然而,据报道,P300通过乙酰化几个N-末端赖氨酸残基来调节Runx1 / Runx1T1活性[
      • 王L.
      • 螺射A.
      • 太阳XJ.
      • 等等。
      AML1-ETO的白血病性取决于特异性赖氨酸乙酰化。
      ]。
      Runx1 / Runx1t1介导的基因表达的介导剂量的主要特征是其与野生型Runx1结合的竞争。 runx1 / runx1t1与runx1共享其绑定站点的75%。 runx1 / runx1t1需要runx1的基础水平以保持细胞生长,并且不容忍分化基因的完全抑制[
      • 加尔迪尼A.
      • Cesaroni M.
      • Luzi L.
      • 等等。
      AML1 / ETO癌蛋白涉及AML1结合区,并在其靶标中与AML1和HEB共定位。
      ]。本次竞争也导致招生蛋白质复合物与反对活动(图2)。例如,重新染色质免疫沉淀(芯片)实验表明,Runx1 / Runx1T1 recrecuate HDAC,而RUNX1与EP300合作由融合蛋白抑制的基因[
      • Ptasinska A.
      • ASIS SA.
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • 等等。
      识别T(8; 21)AML中的动态核心转录网络,该AML调节分化块和自我更新。
      ]。两种复合物可以绑定到相同的基因座,表明在具有多个绑定站点的站点上的同一等位基因上的等位基因或共同占用的差异占用[
      • 李Y.
      • 王H.
      • 王X.
      • 等等。
      基因组研究鉴定了在T(8; 21)急性髓性白血病的AML1和AML1 / ETO之间的新型相互作用。
      ]。此外,在发现RunX1 / RUNX1T1与DNA甲基酶DNMT1和DNMT3A相互作用时,RUNX1能够募集TET组蛋白去甲基酶,再次突出与野生型和突变蛋白相关的相反的活性[
      • 顾x
      • 等等。
      PU.1核心压缩机/共觉器交换的RUNX1调节鉴定了白血病分化治疗的特定分子靶标。
      ,
      • 铃木T.
      • Shimizu Y.
      • Furuhata E.
      • 等等。
      Runx1通过在造血细胞中募集DNA去甲基化机械来调节DNA去甲基化的位点特异性。
      ]。
      图2
      图2RUNX1和RUNX1 / ETO绑定伙伴之间的动态相互作用。 runx1 / EtO和RUNX1之间的平衡是白血病繁殖所必需的。 C /EBPα的抑制和AP-1亚基的表达激活损害髓样分化并促进白血病自我更新和扩张。
      runx1 / runx1t1的损失严重妥协恶性自我更新,但几乎不影响t(8; 21)aml细胞的活力,而RUNX1的耗尽诱导该白血病背景下的细胞凋亡[
      • 本ami o
      • 弗里德曼D.
      • Leshkowitz D.
      • 等等。
      T(8; 21)和INV(16)急性髓性白血病对天然Runx1的成瘾。
      ,
      • 马丁内斯N.
      • Drescher B.
      • Riehle H.
      • 等等。
      致癌融合蛋白RONX1-CBFA2T1支持增殖并抑制T(8; 21) - 阳性白血病细胞中的衰老。
      ]。该发现表明,这种白血病依赖于RUNX1 / RUNX1T1和RUNX1之间的平衡,并同意临床观察,即非迁移的RUNX1等位基因中的突变仅在T(8; 21)AML中仅发现。此外,正反馈循环包括FoxO1,ERG和AP-1,其表达式由Runx1 / Runx1T1增加,并且其共同占用位点并在驾驶白血病繁殖中与Runx1 / Runxt1T合作(图2)[
      • Ptasinska A.
      • 皮丁A.
      • ASIS SA.
      • 等等。
      在T(8; 21)AML中的runx1-eTo耗尽导致C / EBPALPHA和AP-1介导的增强剂 - 启动子相互作用的改变。
      ,
      • 林S.
      • Ptasinska A.
      • 陈X.
      • 等等。
      FOXO1诱导的致癌网络定义了AML1-ETO预血管血症计划。
      ,
      • 曼陀利A.
      • 辛格AA.
      • Prange Khm.
      • 等等。
      造血转录因子Runx1和ERG预防AML1-ETO癌基因过表达和凋亡程序的发作(8; 21)AML。
      ]。相比之下,C /EBPα和RUNX1 / RUNX1T1形成负反馈回路,后者直接干扰了前者的表达[
      • Pabst T.
      • 穆勒布
      • Harakawa N.
      • 等等。
      AML1-ETO在T(8; 21)髓性白血病中下调粒细胞分化因子C / EBPALPHA。
      ,
      • Ptasinska A.
      • ASIS SA.
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • 等等。
      识别T(8; 21)AML中的动态核心转录网络,该AML调节分化块和自我更新。
      ]。分化相关基因的表达增加与RUNX1 / RUNX1T1结合的损失有关,并依赖于CEBPα与这些位点的伴随结合[
      • Ptasinska A.
      • ASIS SA.
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • 等等。
      识别T(8; 21)AML中的动态核心转录网络,该AML调节分化块和自我更新。
      ]。因此,Runx1 / Runxt1采用复杂的检查和平衡网络,包括结合站点竞争和反馈环路,用于建立和维持白血病转录程序。

      RUNX1 / RUNX1T1控制基因表达:转录及超越

      Fusion Site特定的SiRNA的Runx1 / Runx1t1的消耗已经为该融合蛋白驱动的转录组计划提供了一些基本的见解[
      • Ptasinska A.
      • ASIS SA.
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • 等等。
      识别T(8; 21)AML中的动态核心转录网络,该AML调节分化块和自我更新。
      ,
      • Ptasinska A.
      • ASIS SA.
      • Mannari D.
      • 等等。
      在T(8; 21)AML细胞中的Runx1 / EtO的耗尽导致染色质结构和转录因子结合的基因组变化。
      ]。 TRNX1 / RUNX1T1在T(8; 21)AML细胞中的敲低导致表达约2,600种表达基因的显着变化,显示RUNX1 / RUNX1T1对照17%的整个转录组。
      因此,Runx1 / Runx1T1重新编程了大规模转录网络以建立和维持白血病。在通过募集1级HDAC的抑制基因功能的同意中,Runx1 / Runx1T1损害了一组与髓样相关的约1,400个基因的表达,特别是中性粒细胞分化。然而,虽然RunX1 / RUNX1T1经常被描述为转录阻遏物,但绝大多数这些基因是相当温和的下调,表明这些“抑制”基因的基础表达可能不仅可以耐受,但实际上可能需要白血病表型。此外,通过Runx1 / EtO保持或激活所有受影响的基因的近50%。这种上调的基因表达特征与多个阶段的细胞周期进展,糖醇分解和氧化磷酸化,MTOR信号传导,RNA加工和核糖体生物发生器相关的若干“癌症的标志”
      • Ptasinska A.
      • ASIS SA.
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • 等等。
      识别T(8; 21)AML中的动态核心转录网络,该AML调节分化块和自我更新。
      ,
      • Ptasinska A.
      • ASIS SA.
      • Mannari D.
      • 等等。
      在T(8; 21)AML细胞中的Runx1 / EtO的耗尽导致染色质结构和转录因子结合的基因组变化。
      ]。
      特别地,后两种方法强调了通过白血病融合蛋白施加的基因表达控制的额外机制。 Runx1 / Runx1T1通过影响替代剪接和压制基因的替代启动子的活性来调节替代转录物的产生 RPS6KA1. 或者 Parl.,从而向RUNX1 / RUNX1T1转录网络添加额外的复杂层[
      • Grinev V.
      • ilyushonak我
      • 克劳克
      • 等等。
      runx1 / runx1t1. controls alternative splicing in the t (8; 21)-positive acute myeloid leukemia cells.
      ]。此外,并且类似于鼠HSC中的RUNX1的遗传缺失,RUNX1 / RUNX1T1耗竭降低了多种核糖体蛋白的表达,并且已经发现通过与RNA POL I因子UBF1至RDNA重复将RRNA的表达损害[
      • Ptasinska A.
      • ASIS SA.
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • 等等。
      识别T(8; 21)AML中的动态核心转录网络,该AML调节分化块和自我更新。
      ,
      • Bakshi R.
      • Zaidi Sk.
      • Pande S.
      • 等等。
      白血病T(8; 21)融合蛋白AML1-ETO对rRNA基因进行控制,并在有丝分裂染色体下与核仁组织区域相关联。
      ,
      • CAI X.
      • GAO L.
      • 滕L.
      • 等等。
      Runx1缺乏减少核糖体生物发生,并赋予造血干细胞的应力抗性和祖细胞。
      ]。符合这些发现,AML1 / ETO9a的白血病潜力,runx1 / runx1t1的C末端截短的同种型,取决于控制rrnas的2'-O-甲基化的护腿驱动诱导[
      • 周F.
      • 刘Y.
      • rohde c.
      • 等等。
      AML1-ETO需要增强的C / D盒SNORNA / RNP形成以诱导自我更新和白血病。
      ]。然而,仍然尚不清楚这些表达变化如何影响核糖体生物发生,因为CBFB / MyH11的敲低,尽管RRNA转录受损
      • Cindonnier G.
      • 曼陀利A.
      • 龙湾A.
      • 等等。
      CBFbeta-SMMHC调节核糖体基因转录并改变核糖体生物发生。
      ]。
      最后,Runx1 / Runx1T1还通过扰乱多个miRNA的表达来控制mRNA平移和稳定性。 AML患者样品的基因组分析显示,与其他染色体易位相比,患者具有明显的miRNA签名[
      • Fazi F.
      • Racanicchi S.
      • Zardo G.
      • 等等。
      肌丝蛋白调节剂MicroRNA-223的表观遗传沉默于AML1 / Eto癌蛋白。
      ]。例如, MIR126,减少细胞凋亡并增加增殖,在CBF AML中过表达[
      • 李Z.
      • 陈P.
      • 苏R.
      • 等等。
      miR-126的过度表达和敲除促进白血病。
      ]。它是一个内部内部miRNA EGFL7 基因,RUNX1 / RUNX1T1的直接靶基因。此外,镇压 MIR223 通过Runx1 / RUNX1T1损害粒细胞分化和白血病细胞的活化,并且还可以通过增强的表达来支持细胞周期进展 MIR223 target E2F1 [
      • Fazi F.
      • Racanicchi S.
      • Zardo G.
      • 等等。
      肌丝蛋白调节剂MicroRNA-223的表观遗传沉默于AML1 / Eto癌蛋白。
      ,
      • Pulikkan JA
      • 登革撞者V.
      • peramangalam ps.
      • 等等。
      细胞周期调节剂E2F1和MicroRNA-223包含急性髓鞘白血病中的自疗性负反馈环。
      ]。这些组合结果建立了一种模型,其中Runx1 / Runx1T1干扰多层的基因表达:通过影响RNA剪接并通过MiRNA和核糖体生物发生干扰翻译并通过干扰翻译(图3.)。
      图3.
      图3.runx1 / runx1t1. regulates gene expression at multiple levels. The fusion protein can dysregulate transcription by binding to promoter, enhancer, or silencer elements. RUNX1/RUNX1T1 also affects the ratios of RNA isoforms by regulating alternative promotor activity and affecting RNA splicing. Lastly, RUNX1/RUNX1T1 has an impact on translation by controlling miRNA and rRNA transcription and ribosomal protein expression.

      解剖RUNX1 / RUNX1T1网络

      这个大型和复杂的Runx1 / Runx1T1网络提供了精密药方法的挑战和机会。一方面,预计包含常规药物发现和发育的多种潜在的靶标,并且还可以获得临床前期临床阶段或至少实验性物质的许多候选者。另一方面,由于其高复杂性,识别调制将导致净崩溃和潜在治疗效果的关键目标有挑战性。这里有希望的方法是用于网络组件的功能识别的RNA干扰和CRISPR屏幕。
      为了鉴定白血病网络的关键组分,我们假设对Runx1 / runx1t1的靶基因的干扰不太可能通过改变替代基因的表达而不是间接靶基因的表达来补偿。通过选择具有可检测的RUNX1 / RUNX1T1在其基因座内或在其基因座附近的基因的基因根据“近距离”原理来选择直接靶基因。这种方法可能低估了融合蛋白的直接影响,因为基因座之间的距离和其调节元件之间的距离可能跨越几百千碱基。此外,我们主要通过Runx1 / Runx1T1敲低来侧重于其表达显着下调的基因,因为它们潜在参与白血病自我更新。
      RNA-SEQ,CHIP-SEQ和DNASE I过敏部位(DHS)-SEQ实验的整合鉴定了一组133基因[
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • McKenzie L.
      • Draper J.
      • 等等。
      致癌转录因子Runx1 / Eto损坏细胞周期调节以推动白血病转化。
      ]。为了最小化富集过程期间的抵抗,选择一种十二胞环霉素诱导的表达系统,其中将siRNA序列嵌入miR30骨架中。随后的RNAi筛网检测了这些推定的自我更新基因在组织培养中使用连续反应和长期培养和体内培养的自我更新基因的相关性,并在原位移植免疫缺陷小鼠后进行。
      本研究提供了几个关键结果。首先,体内臂提供了比体外测定更多的候选物,其在胶质瘤类似的RNAi筛选中也描述了[
      • Gargiulo G.
      • Cesaroni M.
      • Serresi M.
      • 等等。
      在体内RNAi筛网中,BMI1靶标识别TGF-β/ BMP-ER应激途径作为神经和恶性胶质瘤 - 干细胞稳态的关键调节因子。
      ]。对这种差异的可能解释是,与组织培养的生长相比,体内的繁殖需要额外的功能,因为例如,新网站中的基质,迁移和归巢和代谢限制,以及代谢限制。其次,唯一在体外均均越来越多地评分的基因是筛选的 CCND2。验证实验证明了白血病克隆性和竞争力对CCND2表达的严格依赖性[
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • McKenzie L.
      • Draper J.
      • 等等。
      致癌转录因子Runx1 / Eto损坏细胞周期调节以推动白血病转化。
      ]。值得注意的是,即使在涉及突变的P53的细胞系中,CCND2的耗尽,以及CDK6的药理学抑制,也导致衰老,表明P53独立机制。第三,还发现runx1 / runx1t1绑定到内部元素 CDK6 基因座,其损失与减少有关 CDK6 表达。最后,Runx1 / Runx1T1阳性AML细胞系和患者细胞对CDK4 / 6抑制剂Palbociclib非常敏感,表现出纳米摩尔浓度的半最大反应。因此,Runx1 / Runx1t1通过促进CDK6-CCND2激酶复合物的两种组分的表达来通过G1相驱动细胞周期进展.
      独立于CCND2的重要性来自癌症依赖性图项目,其中基因组RNAi屏幕将CCND2鉴定为在总共501个癌细胞系中表达两种R X1 / RUNX1T的基本基因[
      • Tsherniak A.
      • Vazquez F.
      • 蒙哥马利PG.
      • 等等。
      定义癌症依赖图。
      ]。此外,几项研究鉴定了所有T(8; 21)AML的3%-12%的CCND2突变,其中大多数导致CCND2蛋白稳定性增加[
      • 克里斯汀F.
      • Hoyer K.
      • 吉达克
      • 等等。
      急性髓性白血病与T(8; 21)的基因组景观和克隆演化:331例患者的国际研究。
      ,
      • Eisfeld AK.
      • Kohlschmidt J.
      • Schwind S.
      • 等等。
      CCND1和CCND2基因中的突变是成年患者T(8; 21)(Q22; Q22)急性髓性白血病的成年患者频繁事件。
      ,
      • Faber ZJ.
      • 陈X.
      • GEDMAN AL.
      • 等等。
      核心结合因子急性髓性白血病的基因组景观。
      ,
      • Khanna V.
      • EIDE CA.
      • Tognon Ce.
      • 等等。
      骨髓肿瘤中的复发性细胞周期蛋白D2突变。
      ,
      • 松香H.
      • 吉达克
      • Fukumura K.
      • 等等。
      MLL.重新排列急性髓性白血病中的复发性CCND3突变。
      ,
      • Mirzaa G.
      • 帕里大帝
      • 弗莱AE.
      • 等等。
      导致细胞周期蛋白D2稳定的De Novo CCND2突变导致Megalence患有畸形 - 多乳糖蛋白综合征。
      ]。这些发现再次突出T(8; 21)AML对CCND2活性的依赖性,并表明CCND2的RUNX1 / RUNX1T1驱动表达的遗传表现和增强。同样地,CCND1在审查的T(8; 21)案例的约2%中突变,而 CCND3 发现突变 MLL.-Rearranged AML,但不在T(8; 21)AML中。虽然Runx1 / Runx1t1占据所有三个D-Cyclin基因的基因座,但Runx1 / Runx1t1敲低 CCND1CCND2, 但不是 CCND3 transcript levels [
      • Ptasinska A.
      • ASIS SA.
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • 等等。
      识别T(8; 21)AML中的动态核心转录网络,该AML调节分化块和自我更新。
      ]。 CCND1 至少表达了至少十倍 CCND2 跨越AML亚型,既不在RNAi屏幕中均不均衡,也没有补偿T(8; 21)细胞中的CCND2损失[
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • McKenzie L.
      • Draper J.
      • 等等。
      致癌转录因子Runx1 / Eto损坏细胞周期调节以推动白血病转化。
      ]。这些数据表明了在白血病环境中不同D-Cyclins的非重叠功能。
      值得注意的是,runx1 / runx1t1上调 CDKN1A (p21)以p53独立的方式,从而干扰从g1进入细胞周期的S期的CDK2介导的进展[
      • Berg T.
      • Fliegauf M.
      • 汉堡J.
      • 等等。
      表达AML1-ETO的骨髓白血病爆炸中P21 / WAF / CIP1的转录上调。
      ,
      • 彼得森LF.
      • y
      • 张德
      P21WAF1途径参与通过T(8; 21)融合蛋白AML1-ETO阻断白血病。
      ]。已经建议绕过P21功能是Runx1 / Runx1T1诱导和驱动白血病的一种机制[
      • 彼得森LF.
      • y
      • 张德
      P21WAF1途径参与通过T(8; 21)融合蛋白AML1-ETO阻断白血病。
      ],激活 CCND2 表达可能贡献它。然而,据报道,CDKN1A还支持在DNA损伤时支持白血病干细胞的DNA修复和自我更新[
      • VIALE A.
      • de Franco F.
      • 或者 leth a
      • 等等。
      细胞周期限制限制DNA损伤并保持白血病干细胞的自我更新。
      ]。这些在第一阶段矛盾观察结果表明,通过将白血病增殖与需要维持基因组完整性的必要性,runx1 / runx1t1施加普通调节细胞周期进展的模型。
      此外,runx1 / runx1t1的直接目标基因的激活似乎是令人惊讶的,因为易位通过Runx1t1的几个阻遏域替换了runx1转移域。但是,对RUNX1 / RUNX1T1耗尽对染色质取代性,组蛋白修饰和转录因子占用的影响的详细分析 CCND2 轨迹透露,Runx1 / Runx1t1主要绑定到CCND2的转录开始站点(TSS)上游的元素30 kB [
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • McKenzie L.
      • Draper J.
      • 等等。
      致癌转录因子Runx1 / Eto损坏细胞周期调节以推动白血病转化。
      ,
      • Ptasinska A.
      • 皮丁A.
      • ASIS SA.
      • 等等。
      在T(8; 21)AML中的runx1-eTo耗尽导致C / EBPALPHA和AP-1介导的增强剂 - 启动子相互作用的改变。
      ]。 HI-C染色质构象捕获分析表明,两个元件彼此相互作用,并且RUNX1 / RUNX1T1的损失导致强化该相互作用。这些发现表明Runx1 / Runx1T1支持 CCND2 通过调节其启动子区域和沉默元件之间的三维相互作用来表达。有趣的是,组蛋白乙酰转移酶EP300与启动子区结合 CCND2。由于EP300介导的赖氨酸乙酰化位于RUNX1 / RUNX1T1的N-末端,可以支持其自我更新功能,推测该修改可能涉及激活 CCND2 转录,类似于其他上调基因如ID1所描述的[
      • 王L.
      • 螺射A.
      • 太阳XJ.
      • 等等。
      AML1-ETO的白血病性取决于特异性赖氨酸乙酰化。
      ]。
      此外,Runx1 / Runx1t1也维持 CCND2 通过Jun-Fos Heterodimer AP-1间接转录。 Runx1 / Runx1t1的敲低减少了FOS和Jun成员的表达,并阻止了JUND绑定到了 CCND2 启动子。符合这些发现,干扰所有AP-1同种型的跨肿瘤阴性FOS的表达减少了CCND2转录水平,并严重损害了RUNX1 / RONX1T1表达的AML细胞的增殖[
      • ASIS SA.
      • imperates先生
      • 科尔曼DJL.
      • 等等。
      亚型特异性监管网络在急性髓性白血病中重新灌注。
      ]。这些组合数据表明了混合型调节模型 CCND2,其中runx1 / runx1t1丢失直接改变染色质可访问性和启动子和远端元件之间的三维通信,并通过AP-1成员损害染色质职业。

      AML中细胞周期的治疗靶向

      通过支持CDK6或D-CORNINS的表达和功能促进细胞周期进展,对于其他融合基因,以及相关的突变也观察到。包括使用RNAi屏幕的若干功能研究,突出了急性白血病对CDK6或D-Cyclins表达的依赖性[
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • McKenzie L.
      • Draper J.
      • 等等。
      致癌转录因子Runx1 / Eto损坏细胞周期调节以推动白血病转化。
      ,
      • PARPKE T.
      • Faber K.
      • nonami a
      • 等等。
      CDK6在MLL重新排列的急性髓性白血病中的要求。
      ,
      • Uras Iz.
      • 沃尔特GJ.
      • Scheicher R.
      • 等等。
      Palbociclib治疗FLT3-ITD + AML细胞通过CDK6揭示了FLT3和PIM1的激酶依赖性转录调控。
      ,
      • van der linden mh
      • Willekes M.
      • 范罗恩e.
      • 等等。
      MLL.融合驱动的CDK6强化激活在MLL重新排列的婴儿中的增殖。
      ]。许多相应的基因基因座由白血病融合蛋白结合,因此可以由它们直接控制。例如,CDK6CCND3 Loci是MLL / AF4的直接靶基因,最常见的融合蛋白在婴儿白血病中发现,以及几种NUP98融合蛋白驱动器 CDK6 通过与其启动子结合的转录[
      • 克里J.
      • Godrey L.
      • Repapi E.
      • 等等。
      MLL.-AF4展开识别与超增强剂不同的结合位点,并控制白血病对DOT1L抑制的敏感性。
      ,
      • Schmoellerl J.
      • Barbosa Iam.
      • eder t.
      • 等等。
      CDK6是急性髓鞘白血病中NUP98融合蛋白的必要直接靶标。
      ]。因此,通过激活促进G1细胞周期阶段进展 CDK6 表达是白血病融合蛋白的常见主题(图4.)。
      图4.
      图4.白血病突变消除CDK6。白血病融合蛋白如MLL / AF4,NUP98 / NSD1和RUNX1 / ETO直接驱动CDK6表达,或者在RUNX1 / ETO的情况下,增强CCND2的表达。 FLT3-ITD使用CDK6形成正反馈回路,其中FLT3-ITD通过SRC激酶HCK激活CDK6表达,而其自身的转录是由CDK6驱动的。
      CDK6 / CCND复合物也靶向在AML中经常突变的几种激酶。特别地,已发现FLT3-ITD以往复方式与CDK6相关联。一方面,CDK6绑定到 FLT3 轨迹和驱动它的表达[
      • Uras Iz.
      • 沃尔特GJ.
      • Scheicher R.
      • 等等。
      Palbociclib治疗FLT3-ITD + AML细胞通过CDK6揭示了FLT3和PIM1的激酶依赖性转录调控。
      ]。另一方面,FLT3-ITD增加 CDK6 通过激活SRC激酶HCK来转录[
      • 洛佩兹S.
      • voisset E.
      • Tisserand JC.
      • 等等。
      急性髓性白血病中的一个基本途径联系FLT3-ITD,HCK和CDK6。
      ]。这种正反馈回路为打击耐药性的药物组合提供了令人兴奋的机会。在这种情况下,有趣的是,有趣的是,FLT3-ITD经常与NUP98 / NSD1融合蛋白共同发生,这表明两个突变可能协同驱动的场景 CDK6 表达和细胞周期进展[
      • 霍尔孔IH.
      • van den Heuvel-Eibrink MM
      • Arentsen-Peters St
      • 等等。
      NUP98 / NSD1表征急性髓细胞白血病中的新型贫困预后组,具有明显的HOX基因表达模式。
      ]。
      这些组合数据表明,大部分AMLS沉迷于CDK6活动,这会产生新的治疗机会。几个临床批准的CDK4 / 6抑制剂的可用性为将急性白血病成瘾转化为G1 CDK活动转化为治疗策略的新机会。目前,欧洲药物局(EMA)和美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了帕尔博昔米氏菌,核苷酸和烟草三种不同的化合物,用于治疗乳腺癌。此外,在ClinicalTrials.gov数据库中列出了患有Palbociclib或Ribociclib的9项试验。该号码不考虑试验,例如欧洲概念验证性分层试验(ESMART),其中白血病是肿瘤组合的一部分。最近的数据表明,所有三个抑制剂都不直接抑制CDK4 / 6活动,而是防止CDK与CCND合作伙伴联系[
      • 吉莉·克兹
      • Stevenson JW.
      • 娄K.
      • 等等。
      P27构成激活细胞周期蛋白依赖性激酶4并拮抗Palbociclib抑制。
      ]。通过基因组富集分析(GSEA)的基因表达模式的比较也支持该结论,其揭示了CCND2敲低和帕尔巴胆碱治疗在T(8; 21)细胞中的高相关[
      • 马丁内斯 - 索里亚
      • McKenzie L.
      • Draper J.
      • 等等。
      致癌转录因子Runx1 / Eto损坏细胞周期调节以推动白血病转化。
      ]。
      然而,高CCND2表达与AML中更好的临床结果相关,表明CCND2可能有助于T(8; 21)AML的相对高的化学敏感性。有趣的是,虽然既不是 CDK4,CDK6, 或者 CCND1 预测结果,高水平CCND3 表明结果更糟糕。这是目前未知的原因,但可能反映不同CDK-CCND复合物的不同的基材偏好。
      由于它们的细胞抑制作用,CDK4 / 6抑制剂作为单一试剂无效,因此需要作为具有靶向化合物如MTOR抑制剂的组合处理的一部分或作为具有经典化学治疗剂的预定方案的一部分来应用[
      • Goel S.
      • 王Q.
      • 瓦特ac.
      • 等等。
      用CDK4 / 6抑制剂克服HER2阳性乳腺癌的治疗性。
      ]。通过磷酸化和失活的RB1经典被视为细胞周期进展的驾驶员,最近发现通过协调从代谢的多种细胞过程来指向一种更复杂的作用,该方法从代谢完全到抗原处理和演示文稿[
      • Dean JL.
      • 麦克朗森AK.
      • Knudsen es.
      治疗CDK4 / 6抑制的DNA损伤响应的修饰。
      ,
      • Goel S.
      • registo mj.
      • 瓦特ac.
      • 等等。
      CDK4 / 6抑制触发抗肿瘤免疫。
      ,
      • 邓杰
      • 王埃斯
      • Jenkins rw.
      • 等等。
      CDK4 / 6通过提高T细胞活化来增强抗肿瘤免疫。
      ,
      • jerby-arnon l
      • 莎第P.
      • Cuoco女士
      • 等等。
      癌细胞程序促进T细胞排除和抵抗检查点延迟。
      ,
      • 王H.
      • Nicolay BN.
      • 小鸡jm.
      • 等等。
      细胞周期蛋白D3-CDK6激酶在癌细胞存活中的代谢功能。
      ,
      • 张继夫
      • Bu X.
      • 王H.
      • 等等。
      Cyclin D-CDK4激酶通过Cullin 3-Spop稳定PD-L1来控制癌症免疫监测。
      ,
      • Schaer da.
      • Beckmann RP.
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      利益冲突披露

      作者宣称没有利益冲突。

      致谢

      该研究得到了癌症研究英国的补助金(C27943 / A12788),嗜血(15005),Kay Kendall白血病基金(KKL1142),癌症英国(17-25),英国儿童癌症基金和Kika( 329)。

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